Что такое рецепторы мелатонина и почему они фармакологически значимы?
Рецепторы мелатонина представляют собой мембраносвязанные белки, которые активируются эндогенно вырабатываемым мелатонином (мелатонин — гормон, синтезируемый в шишковидной железе под влиянием цикла света и темноты). У млекопитающих идентифицированы два основных подтипа рецепторов — МТ1 и МТ2, каждый из которых участвует в различных аспектах циркадной регуляции и сна. Рецепторы МТ1 и МТ2 обнаружены преимущественно в клетках супрахиазматического ядра гипоталамуса — главных биологических часов, координирующих синхронизацию физиологических процессов и ритмов в организме.
Стимуляция рецепторов МТ1 подавляет активность нервной ткани и сокращает время сна, а рецепторы МТ2 участвуют в настройке фазы циркадного ритма. Из-за этих эффектов рецепторы мелатонина считаются подходящей фармакологической мишенью для таких состояний, как бессонница, задержка засыпания, нарушение сна при сменной работе и трудности с адаптацией к смене часовых поясов во время путешествия (синдром смены часовых поясов).
Каковы основные агонисты рецепторов мелатонина и как они действуют?
На сегодняшний день разработано несколько селективных агонистов рецепторов мелатонина, которые действуют с высоким сродством на рецепторы МТ1 и МТ2, не затрагивая другие рецепторные системы. Наиболее изученными из них являются рамелтеон, тазимелтеон и агомелатин.
- Рамелтеон является первым зарегистрированным селективным агонистом рецепторов МТ1 и МТ2. Он не вызывает зависимости, не подавляет мозговую деятельность и не ухудшает память и концентрацию внимания. Рамелтеон имеет относительно короткий период полувыведения (время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови вдвое), что делает его пригодным при бессоннице, когда засыпание затруднено. Рамелтеон расщепляется в печени ферментами системы цитохрома Р450 (группа ферментов печени, участвующих в расщеплении лекарственных средств), преимущественно изоформой CYP1A2 (подтип фермента этой системы, играющий ключевую роль в метаболизме многих лекарственных средств).
- Тассимелтеон селективный агонист рецепторов мелатонина, используемый при нарушениях циркадного ритма, развивающихся при полной слепоте, когда световые сигналы не достигают супрахиазматического ядра. Тазимелтеон восстанавливает нормальный ритм сна и бодрствования в тех случаях, когда нарушена связь между внешним светом и внутренними биологическими часами. Сам тазимелтеон структурно похож на мелатонин, но действует дольше и имеет более высокое сродство к рецепторам МТ2.
- Агомелатин является препаратом комбинированного действия – стимулирует мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2 и одновременно блокирует серотониновые рецепторы подтипа 5-НТ2С. Этот фармакологический профиль связан с антидепрессивным эффектом в сочетании с улучшением сна. Агомелатин положительно влияет на структуру сна, увеличивая долю глубоких фаз, не вызывая дневной сонливости и нарушений половой функции. Он также не влияет на уровень кортизола и пролактина — гормонов, которые часто изменяются при лечении традиционными антидепрессантами.
Каково их терапевтическое применение?
Агонисты рецепторов мелатонина в основном используются в хроническая бессонницано растущее количество клинических и экспериментальных данных предполагает, что у них есть потенциал для более широкого применения. Циркадные ритмы влияют на ряд физиологических процессов – гормональную секрецию, терморегуляцию, тонус сердечно-сосудистой системы, обмен веществ и функционирование иммунной системы. Нарушение внутреннего биологического ритма не ограничивается нарушениями сна, но может быть связано и с депрессией, метаболическим синдромом, артериальной гипертензией и некоторыми формами злокачественных заболеваний.
Агомелатин уже используется в психиатрии в качестве альтернативы селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. Накопленные клинические данные показывают, что он оказывает благотворное влияние на тревожность и когнитивные нарушения при депрессивных состояниях, не вызывая при этом часто наблюдаемых побочных эффектов, таких как сексуальная дисфункция, увеличение веса или дневная сонливость.
Рамелтеон и тазимелтеон используются при формах бессонницы, связанных с хроническим стрессом, пожилым возрастом или работой в ночную смену. Они не вызывают седативного эффекта и не приводят к зависимости, в отличие от бензодиазепинов и препаратов, усиливающих действие гамма-аминомасляной кислоты – нейромедиатора, оказывающего угнетающее действие на мозг.
Будущие перспективы этой группы препаратов?
Еще неизвестно, могут ли эти препараты быть эффективными при таких состояниях, как деменция, шизофрения или биполярное аффективное расстройство, при которых часто встречаются нарушения сна и циркадные ритмы. В этом направлении разрабатываются новые молекулы с более длительным действием, более выраженной селективностью (избирательное взаимодействие с определенным рецептором) и лучшей биодоступностью (часть полученного вещества, которая достигает места действия в организме). Есть также доказательства того, что агонисты рецепторов мелатонина могут быть полезны при хронической боли, фибромиалгии и мигрени, когда восстановление циркадных ритмов может иметь положительный эффект.
Побочные эффекты этих препаратов
Побочные реакции на эти препараты обычно редкие и легкие — сонливость, головокружение, утомляемость или дискомфорт в желудке. Не рекомендуется одновременный прием с алкоголем или с препаратами, подавляющими активность печеночного фермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин или флувоксамин), так как это может замедлить распад молекул и повысить их концентрацию в крови. При длительном применении агонистов рецепторов мелатонина необходим контроль функции печени, особенно агомелатина, из-за риска гепатотоксичности. Данные о безопасности во время беременности, лактации и в детском возрасте ограничены, поэтому применение в этих случаях следует оценивать индивидуально. Рамелтеон считается подходящим для взрослых старше 65 лет, поскольку не вызывает привыкания и не влияет на когнитивные функции.
Ссылки:
1. Зисапель Н. Новые взгляды на роль мелатонина в сне человека, циркадных ритмах и их регуляции. Бр Джей Фармакол. 2018;175(16):3190-3199. дои:10.1111/bph.14116,
2. Харделанд Р. Мелатонин и теории старения: критическая оценка роли мелатонина в механизмах борьбы со старением. J Шишковидная Рез. 2013;55(4):325-356. doi:10.1111/jpi.12090.
3. Эрман М., Зейден Д., Заммит Г., Сайнати С., Чжан Дж. Исследование эффективности, безопасности и зависимости дозы рамелтеона при хронической первичной бессоннице. Сон Мед. 2006;7(1):17-24. doi:10.1016/j.sleep.2005.09.004.
4. Локли С.В., Дрессман М.А., Ликамеле Л. и др. Тазимелтеон при не24-часовом расстройстве сна и бодрствования у полностью слепых людей. Ланцет. 2015;386(10005):1754-1764. doi:10.1016/S0140-6736(15)60031-9.
5. Кеннеди С.Х., Эмсли Р. Плацебо-контролируемое исследование агомелатина при лечении большого депрессивного расстройства. Eur Нейропсихофармакол. 2006;16(2):93-100. doi:10.1016/j.euroneuro.2005.09.002.