болезнь Альцгеймера является растущей проблемой здравоохранения во всем мире, в то время как лечение по-прежнему ограничивается облегчением симптомов. Недавнее исследование, опубликованное в Клеткапоказывает, почему определенные клетки мозга остаются устойчивыми к повреждениям даже при сильном разрушении нервной ткани (нейродегенерация). Объяснение кроется в белке CUL5, который расщепляет токсичные скопления тау-белков до того, как они повредят нейрон.
Научная группа из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружила, что нейроны с более высоким уровнем CUL5 значительно более защищены от дегенеративных процессов. Это открытие открывает возможности для разработки методов лечения, которые укрепят естественные защитные механизмы мозга против накопления патологических белков.
Как была открыта роль белка CUL5?
Исследователи вырастили человеческие нейроны в лаборатории, используя технологию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (клеток, которые могут стать клетками любого типа). Клетки были генетически модифицированы для производства скоплений тау-белка, имитируя патологические процессы при болезни Альцгеймера. С помощью технологии CRISPR каждый из 20 000 генов человеческого генома был последовательно отключен, чтобы проверить, влияет ли какой-либо из них на образование тау-агрегатов.
Этот крупномасштабный эксперимент показывает, что CUL5 играет решающую роль в деградации тау-белка. Этот белок маркирует тау для разрушения, пока он еще находится в растворимой форме и до того, как слипнется в токсичные комки. Таким образом предотвращается цепочка патологических изменений, разрушающих нейроны.
Чтобы проверить клиническую значимость открытия, исследовательская группа проанализировала данные из Сиэтлского Атласа болезни Альцгеймера, огромной базы данных тканей головного мозга, собранных в результате аутопсии. Даже на поздней стадии нейродегенерации некоторые нейроны демонстрируют поразительную устойчивость. Именно эти клетки содержали высокие концентрации белка CUL5, что подтверждает его защитную функцию в реальных клинических условиях.
Какова связь между окислительным стрессом и тау-белком?
Параллельно с открытием белка CUL5 исследование выявило группу генов, связанных с окислительным стрессом, которые влияют на накопление тау-белка. Окислительный стресс – это повреждение клеток свободными радикалами, которые выделяются во время метаболических процессов. С возрастом это повреждение усиливается и постепенно нарушает клеточные функции.
Результаты показывают, что окислительный стресс изменяет структуру тау-белка, делая его более склонным к агрегации. Это ключевой этап в развитии болезни Альцгеймера, поскольку именно агрегация тау-белка инициирует каскад нейродегенеративных процессов. Тот факт, что окислительный стресс увеличивается с возрастом, объясняет, почему риск заболеваний увеличивается с возрастом в геометрической прогрессии.
На молекулярном уровне окислительный стресс вызывает химические модификации структуры тау-белка после его синтеза. Эти изменения деформируют белок, нарушают его функцию по поддержанию стабильности микротрубочек (внутреннего скелета нейрона) и облегчают его слипание в агрегаты, которые повреждают клетку. Понимание этих механизмов открывает новые возможности для терапии болезни Альцгеймера.
Каковы перспективы новых методов лечения?
Современные методы лечения болезни Альцгеймера лишь облегчают симптомы, не останавливая разрушение тканей головного мозга. Идентификация CUL5 как белка, который естественным образом защищает нейроны, открывает новые возможности лечения. Будущие лекарства могут увеличить выработку или активность CUL5, чтобы помочь нейронам справиться с накоплением тау-белка.
Это первый подобный эксперимент, в котором нейроны человека исследовали на наличие генов, определяющих устойчивость к тау-белку. Однако для разработки препаратов на основе этого открытия необходимы углубленные исследования регуляции CUL5 и методов повышения его активности. Одна возможность — это вещества, которые стимулируют выработку белка CUL5, другая — генная терапия, которая позволит ввести в нейроны дополнительные копии гена CUL5.
Открытие функций белка CUL5 имеет значение не только для болезни Альцгеймера. Накопления тау-белка наблюдаются при лобно-височной деменции (прогрессирующее разрушение лобных и височных долей головного мозга), прогрессирующем надъядерном параличе (заболевании, нарушающем движение и равновесие) и хронической травматической энцефалопатии.
Ссылки:
1. Самельсон А.Дж., Арикат Н., МакКетни Дж. и др. Скрининг CRISPR в нейронах, полученных из ИПСК, выявляет принципы тау-протеостаза. Клетка. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.12.038.
2. Гедерт М., Айзенберг Д.С., Кроутер Р.А. Распространение тау-агрегатов и нейродегенерация. Анну Преподобный Нейроски. 2017;40:189-210. doi: 10.1146/annurev-neuro-072116-031153.
3. Икбал К., Лю Ф, Гонг CX. Тау и нейродегенеративные заболевания: история на данный момент. Нат преподобный Нейрол. 2016;12(1):15-27. doi: 10.1038/nrneurol.2015.225.
4. Свердлов Р.Х., Бернс Дж.М., Хан С.М. Гипотеза митохондриального каскада болезни Альцгеймера: прогресс и перспективы. Биохим Биофиз Акта. 2014;1842(8):1219-1231. дои: 10.1016/j.bbadis.2013.09.010.
5. Конгдон Э.Э., Сигурдссон Э.М. Тау-таргетная терапия болезни Альцгеймера. Нат преподобный Нейрол. 2018;14(7):399-415. doi: 10.1038/s41582-018-0013-z.