Около 45-50% детей с трисомией 21 (синдром Дауна) рождаются с врожденным пороком развития сердца. Дефект атриовентрикулярной перегородки является наиболее распространенным из них и встречается при синдроме Дауна в десятки раз чаще, чем в общей популяции. Повышенная активность специфических генов на 21 хромосоме напрямую нарушает построение перегородки между предсердиями и перегородки между камерами сердца в эмбриональном периоде.
Что такое дефект атриовентрикулярной перегородки?
В эмбриональном периоде перегородки между предсердиями и камерами, а также атриовентрикулярные клапаны строятся из временных клеточных скоплений (эндокардиальных подушек), образующихся в результате трансформации клеток эндокарда в области соединения предсердий с камерами. Эти скопления постепенно разрастаются, сливаются друг с другом и участвуют в построении перегородки между предсердиями, перегородки между камерами и атриовентрикулярных клапанов зрелого сердца. При дефекте атриовентрикулярной перегородки эти структуры не сливаются полностью — сохраняется комбинированный дефект в нижней части перегородки между предсердиями и верхней части перегородки между камерами, а вместо митрального и трикуспидального клапанов формируется один общий атриовентрикулярный клапан. Оксигенированная и дезоксигенированная кровь смешивается, малое кровообращение перегружено.
Дефект атриовентрикулярной перегородки встречается в двух основных формах. При полной форме наблюдается комбинированный дефект нижних отделов межпредсердной и межжелудочковой перегородок, а митральный и трикуспидальный клапаны слиты в один общий атриовентрикулярный клапан. При частичной форме обнаруживают дефект межпредсердной перегородки (тип первичное отверстие), не затрагивая межжелудочковую перегородку, оба клапана разделены, но митральный клапан часто имеет характерную щель. В общей популяции дефект атриовентрикулярной перегородки встречается примерно у 4-5 из каждых 10 000 живорождений. Трисомия 21 является наиболее распространенным врожденным пороком сердца и составляет примерно 40-45% пороков сердца при этом хромосомном заболевании.
Какие гены в 21 хромосоме нарушают развитие сердца?
Трисомия означает наличие трех копий 21-й хромосомы вместо обычных двух. Дополнительная копия приводит к усилению экспрессии некоторых генов, расположенных на этой хромосоме, что нарушает тонкую регуляцию клеточных процессов во время эмбрионального развития. При трисомии 21 она также влияет на гены, которые участвуют в сигнальных путях, управляющих формированием эндокардиальных подушек и строительством атриовентрикулярных клапанов и перегородок. В результате нарушается координация между пролиферацией, миграцией и дифференцировкой клеток, от которой зависит правильное закрытие полостей сердца.
Два гена, расположенные на хромосоме 21, особенно хорошо изучены в отношении нарушений развития сердца при трисомии 21. Ген DSCAM кодирует белок, расположенный на поверхности клеток, который участвует в их прикреплении друг к другу и в их направленном движении в ходе органогенеза. Он активно экспрессируется в эндокардиальных подушках именно в период их сращения. Гены COL6A1 и COL6A2 кодируют коллаген VI типа, основной компонент внеклеточного матрикса (сеть белков и волокон вне клеток, которая служит для их поддержки и ориентации во время развития). Их повышенная экспрессия меняет состав и расположение этой среды, что нарушает прикрепление и движение фибробластов (клеток соединительной ткани, синтезирующих коллаген) и препятствует нормальному слиянию и ремоделированию эндокардиальных подушек.
Данные экспериментов на клеточных культурах показывают, что одновременного увеличения экспрессии DSCAM и COL6A2 достаточно, чтобы вызвать дефект межпредсердной перегородки и утолщение сердечной мышцы, даже если другие гены имеют нормальную экспрессию. При трисомии 21 эти гены присутствуют в трёх копиях, что приводит к повышенному образованию соответствующих белков, а взаимодействие между ними считается одной из основных причин частого возникновения порока сердца.
У детей с трисомией 21 и дефектом атриовентрикулярной перегородки генетические изменения в генах COL6A1, CRELD1, FBLN2 и GATA5 выявлялись чаще, чем у детей с трисомией 21 без пороков развития сердца. Эти гены не расположены на 21 хромосоме, а расположены на других хромосомах. Это показывает, что трисомия создает основное условие возникновения дефекта, но для его развития необходимо участие и дополнительных генетических факторов.
Когда и как лечат трисомию 21 дефекта атриовентрикулярной перегородки?
Дефект атриовентрикулярной перегородки при трисомии 21 требует проведения эхокардиографии сразу после рождения, даже при отсутствии симптомов. При невылеченном дефекте кровь проходит под давлением из левой части сердца в правую и напрягает легочные сосуды. При трисомии 21 эти сосуды особенно уязвимы, и необратимые изменения в них наступают раньше, чем у детей без хромосомной патологии с тем же пороком сердца.
Оперативная коррекция рекомендуется до шестого месяца жизни. При своевременном вмешательстве выживаемость превышает 95%. Отсроченная коррекция после шестого месяца повышает риск необратимой легочной гипертензии, при которой хирургическое вмешательство уже невозможно. Любой новорожденный с трисомией 21 должен быть осмотрен детским кардиологом в первые дни после рождения. Отсутствие порока сердца при первичном осмотре не исключает необходимости регулярного наблюдения в последующие месяцы, так как часть пороков выявляется только после первых недель, когда увеличивается кровоток через сердце.
Вы можете прочитать больше о трисомии 21 в книге «Синдром Дауна и деменция» | Пульс.бг
Ссылки:
1. Венегас-Самора Л., Браво-Акунья Ф., Сигчо Ф., Гомес В., Бустаманте-Салазар Дж., Педрозо З., Парра В. Новые молекулярные и органелльные изменения, связанные с болезнью сердца при синдроме Дауна. Фронт Генет. 2022;12:792231. doi: 10.3389/fgene.2021.792231.
2. Hu X, Geng Z, Zhang L, Xu J, Wang D, Chen S, Zhang Z, Sun K, Lu Y. Анализ вариаций числа редких копий выявляет варианты, связанные с заболеванием, у пациентов с дефектом атриовентрикулярной перегородки. Фронт Генет. 2023;14:1075349. дои: 10.3389/fgene.2023.1075349.
3. Буш Д.С., Айви Д.Д. Легочная гипертензия у населения с синдромом Дауна. Кардиол Тер. 2022;11(1):33–47. дои: 10.1007/s40119-021-00251-5.
4. Даэн М., Де Пау Л., Де Мистер П. и др. Результаты лечения пациентов Дауна с исправленным и неисправленным дефектом атриовентрикулярной перегородки. Int J Cardiol Congenit Heart Dis. 2023;12:100452. doi: 10.1016/j.ijcchd.2023.100452.