Галектин-3 – белок, основная задача которого – связываться с углеводными цепями – разветвленными молекулами сахара, находящимися на поверхности клеток и во внеклеточном пространстве. Молекула состоит из двух структурных участков: один позволяет нескольким молекулам галектина-3 выстраиваться в более крупный комплекс, а другой осуществляет само связывание углеводов. Именно благодаря этой двойной функции белок может воздействовать одновременно на несколько рецепторов и запускать цепочку клеточных реакций.
В нормальных условиях галектин-3 большей частью сохраняется внутри клетки, но при повреждении тканей и воспалении он перемещается в ядро клетки, появляется на поверхности клеточной мембраны или высвобождается во внеклеточное пространство, откуда попадает в кровь и мочу, что делает его измеряемым лабораторными методами.
Почему галектин-3 так важен для диагностики фиброза?
Основное клиническое значение галектина-3 обусловлено его ролью в развитии фиброза (постоянного замещения поврежденной ткани коллагеном, при котором орган теряет нормальную структуру и функцию) и хронического воспаления. Молекула в основном секретируется макрофагами (клетками иммунной системы, которые первыми реагируют на повреждение тканей) и направляет фибробласты (клетки, которые производят структурные белки соединительной ткани) на увеличение выработки коллагена I типа. Частично это происходит через сигнальную молекулу TGF-β1 (фактор роста бета-1), белок, который при повреждении тканей запускает выработку коллагена фибробластами и является основным фактором фиброза почти во всех органах.
Галектин-3 также связывается с интегринами фибробластов (рецепторами на поверхности клетки, через которые клетка получает информацию о механических свойствах окружающей ткани), в связи с чем фибробласты получают дополнительный сигнал на выработку коллагена. В то же время галектин-3 заставляет макрофаги высвобождать провоспалительные цитокины, в том числе интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли альфа — небольшие сигнальные белки, которые привлекают новые иммунные клетки к поврежденной ткани и предотвращают затухание воспалительного процесса, что, в свою очередь, вызывает новые повреждения, новую активацию галектина-3 и усиление фиброза.
Галектин-3 измеряется в сыворотке или плазме крови с помощью иммуноанализа — метода, при котором образец обрабатывается антителами, специально разработанными для связывания только с галектином-3, после чего количество образовавшегося комплекса считывается фотометрически (путем измерения светового сигнала, излучаемого образцом) и выражается в нг/мл. В здоровом состоянии уровень сыворотки обычно остается ниже 17,8 нг/мл, а результат выше 27,5 нг/мл считается патологически высоким – и эти значения действительны для иммуноанализа Эбботт Диагностика и может измениться при использовании другого метода.
При сердечной недостаточности мозговой натрийуретический пептид (BNP) используется вместе с галектином-3, белком, названным так потому, что он был впервые обнаружен в тканях головного мозга, но на самом деле высвобождается из сердечной мышцы при ее перегрузке. BNP остро реагирует на изменения давления и наполнения камер сердца, и его уровни могут значительно колебаться в течение нескольких часов. Эти краткосрочные изменения не влияют на галектин-3, поэтому его уровень лучше отражает степень фиброза, который со временем накопился в сердечной мышце.
При каких заболеваниях галектин-3 имеет диагностическое значение?
Сердечная недостаточность — заболевание, при котором роль галектина-3 как маркера фиброза изучена наиболее подробно и клинические данные наиболее достоверны. В этом состоянии сердечная мышца постепенно теряет свою насосную функцию, и галектин-3 принимает непосредственное участие в этом процессе, заставляя сердечные фибробласты вырабатывать коллаген и заменять мышечную ткань фиброзной. Чем больше фиброза накапливается в миокарде, тем более жестким и неэффективным он становится. Объединенные данные метаанализа показали, что уровни галектина-3 в сыворотке крови выше 17,8 нг/мл имели примерно на 32% более высокий риск развития сердечной недостаточности по сравнению с уровнями, находящимися в пределах референсного диапазона.
Однако сам по себе галектин-3 не дает достаточно точной оценки риска осложнений и ухудшения состояния – только в сочетании с NT-proBNP эта оценка становится более точной, поскольку один маркер отражает степень фиброза миокарда, а другой – насколько перегружено сердце на момент исследования.
При хронической болезни почек уровень галектина-3 в моче повышается по мере снижения функции почек: чем ниже скорость клубочковой фильтрации (СКФ, скорость, с которой почки очищают кровь от отходов), тем выше уровень галектина-3. При этом увеличивается протеинурия (наличие белка в моче, чего не должно наблюдаться в здоровой почке). Важно отметить, что при сниженной скорости клубочковой фильтрации уровень галектина-3 в сыворотке крови также может повышаться из-за более медленного его высвобождения из организма, что еще больше усложняет интерпретацию результатов при этом заболевании — поэтому у больных почками более информативным является измерение в моче.
Проспективное исследование 2022 года, в котором прослеживалось 280 биопсий почек в течение трехлетнего периода, показало, что у людей с самым высоким уровнем галектина-3 в моче риск развития терминальной стадии почечной недостаточности был в 4,6 раза выше, чем у тех, у кого был самый низкий уровень. Примечательно, что уровни галектина-3 в моче напрямую соответствовали степени фиброза, обнаруженной при микроскопическом исследовании ткани почки, подтверждая, что этот маркер отражает фактическое повреждение ткани в почке.
Роль галектина-3 при раке многогранна. Внутриклеточно он подавляет апоптоз (запрограммированное самоуничтожение поврежденных или состарившихся клеток) и способствует неконтролируемому делению клеток, а внеклеточно способствует опухолевой инвазии (проникновению опухолевых клеток в окружающие ткани) и стимулирует ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль). В исследовании с участием более 5700 участников из когорты PREVEND (долгосрочное голландское исследование связи между биомаркерами и сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) повышение уровня галектина-3 в сыворотке на 50% и более в течение четырех лет было связано с более высоким риском впервые диагностированного злокачественного новообразования, но только у мужчин. Это наблюдение предполагает возможные гендерные различия в том, как галектин-3 участвует в опухолевых процессах, хотя механизм этого действия до сих пор неясен.
Каковы ограничения и будущие перспективы галектина-3 как биомаркера?
Результаты сывороточного теста на галектин-3 трудно интерпретировать самостоятельно, поскольку его уровень повышается при ряде несвязанных заболеваний — циррозе печени, фиброзе легких, ожирении и злокачественных новообразованиях. Это означает, что повышенное значение само по себе не указывает на конкретный диагноз и должно рассматриваться вместе с клинической картиной, другими лабораторными показателями и визуализирующими исследованиями.
Галектин-3 также вызывает интерес как терапевтическая мишень. Логика проста: если молекула лежит в основе фиброза, ее блокирование может замедлить или остановить повреждение тканей. В этом направлении изучаются несколько веществ – модифицированный цитрусовый пектин, беллапектин (белапектин) и синтетические гликомиметики (искусственно синтезированные молекулы, напоминающие структуры сахара, с которыми связывается галектин-3 и таким образом блокируют его). Ингалятор TD139 был протестирован при идиопатическом легочном фиброзе в фазе 1/2а клинических испытаний (ранняя фаза клинического исследования, на которой проверяется безопасность препарата и определяется соответствующая доза) и было показано, что он снижает уровни галектина-3 в альвеолярных макрофагах (иммунных клетках легочной ткани) без серьезных побочных эффектов. Тот факт, что один и тот же белок можно измерить как маркер повреждения и одновременно блокировать как его причину, делает его редким исключением среди биомаркеров.
Ссылки:
1. Заборска Б, Сикора-Фронц М, Смарж К, Пиличовска-Пашкет Е, Будай А, Ситкевич Д и др. Роль галектина-3 при сердечной недостаточности: диагностический, прогностический и терапевтический потенциал. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13111. doi: 10.3390/ijms241713111.
2. ван ден Берг Б.М., ван дер Вегт Б. и др. (ван ден Берг П.Ф., Ши С., де Вит С., Герлингс Л., Баккер С., Мейерс В.К. и др.). Фиброзный маркер галектин-3 идентифицирует мужчин с риском развития рака и сердечной недостаточности. JACC КардиоОнкол. 2023;5(4):445–453. doi: 10.1016/j.jaccao.2023.03.015.
3. Оу С.М., Цай М.Т., Ценг В.К., Лю Ю.Л., Тарнг Д.К. Мочевой галектин-3 как новый биомаркер для прогнозирования фиброза почек и прогрессирования заболеваний почек. Биомедицины. 2022;10(3):585. doi: 10.3390/биомедицины10030585.
4. Рао В.С., Айви-Миранда Дж.Б., Кокс З.Л., Морено-Вильягомес Дж., Тестани Дж.М. Ассоциация галектина-3 в моче с кардиоренальными исходами у пациентов с сердечной недостаточностью. Ошибка J-карты. 2024;30(2):340–346. doi: 10.1016/j.cardfail.2023.05.018.
5. Марино К.В., Каньони А.Ю., Крочи Д.О., Рабинович Г.А. Воздействие на регулирующие цепи, управляемые галектином, при раке и фиброзе. Nat Rev Drug Discov. 2023;22(4):295–316. дои: 10.1038/s41573-023-00636-2.