Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз представляет собой агрессивное злокачественное новообразование костного мозга, возникающее из незрелых Т-лимфоцитов. Заболевание быстро прогрессирует, часто рецидивирует после лечения и плохо реагирует на стандартные методы лечения, такие как химиотерапия и трансплантация костного мозга. Несмотря на достижения в лечении других форм лейкемии, эту разновидность по-прежнему трудно контролировать, особенно когда она не реагирует на первоначальное химиотерапевтическое лечение.
Прорыв в лечении острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза был достигнут с использованием иммунных клеток с отредактированными базами, и результаты опубликованы в журнале. Медицинский журнал Новой Англии. Эта новая терапевтическая стратегия использует продвинутую форму редактирования генов, называемую редактированием оснований, которая позволяет точно модифицировать отдельные нуклеотиды ДНК, не нарушая ее структуру. Это обеспечивает высокую точность генетических изменений и минимизирует риск нежелательного повреждения по сравнению с классическими технологиями, такими как CRISPR-Cas9.
Клеточная терапия BE-CAR7 с отредактированной базой (генетически модифицированные Т-лимфоциты, запрограммированные на разрушение лейкемических Т-клеток) использует Т-лимфоциты, полученные от здорового донора. В лабораторных условиях они подвергаются целенаправленным генетическим изменениям, которые придают им несколько ключевых свойств:
- Они не отвергаются иммунной системой реципиента;
- Они не нападают друг на друга до внедрения в организм;
- Не влияет на другие противоопухолевые методы лечения;
- Они распознают и уничтожают злокачественные Т-клетки.
Молекулярный механизм терапии основан на введении химерного антигенного рецептора (CAR), который запрограммирован на узнавание белка CD7 – молекулы, расположенной на поверхности практически всех зрелых и незрелых Т-лимфоцитов. При остром Т-клеточном лимфобластном лейкозе CD7 также экспрессируется на злокачественных клетках, что делает его подходящей терапевтической мишенью. Отредактированные клетки BE-CAR7 специфически нацелены на CD7 и уничтожают все Т-клетки, которые его несут, включая лейкемические. После их устранения проводится трансплантация костного мозга для восстановления нормальной популяции здоровых иммунных клеток.
Каковы результаты первых клинических испытаний?
Первые данные по применению BE-CAR7 показывают чрезвычайно хорошие результаты. В клиническом исследовании с участием детей и взрослых с рецидивирующим Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом у 82% наблюдалось полное удаление злокачественных клеток, что позволило провести трансплантацию стволовых клеток при отсутствии активного заболевания. В 63% изученных случаев состояние ремиссии сохранялось в течение трех лет после терапии, без рецидива лейкоза и без необходимости дополнительного лечения.
Среди побочных реакций в ходе исследования наиболее часто наблюдалось временное снижение количества клеток крови (лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов), кожная сыпь и цитокиновый шторм – сильная воспалительная реакция организма, вызванная чрезмерным выбросом цитокинов из Т-лимфоцитов и других иммунных клеток. Более серьезные осложнения возникают из-за глубокой иммуносупрессии, которая возникает после разрушения всех Т-клеток терапией BE-CAR7. В этот период, пока иммунная система еще не восстановлена, организм особенно восприимчив к вирусным и бактериальным инфекциям. Тем не менее, лечение показывает стойкий противоопухолевый эффект и позволяет проводить трансплантацию при отсутствии активного заболевания.
Особенно показателен первый случай лечения — 13-летний ребенок с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом, который не ответил на стандартную химиотерапию и трансплантацию костного мозга. Введение иммунных клеток с отредактированным исходным уровнем привело к полной ремиссии заболевания, что было подтверждено в последующих исследованиях. Через три года после терапии признаков лейкоза не выявлено, общее состояние оставалось хорошим и стабильным.
Полученные результаты указывают на то, что технология BE-CAR7 потенциально может изменить подход к лечению лейкозов, происходящих из Т-клеточной линии. При формах заболевания, на которые не воздействует стандартная химиотерапия и трансплантация костного мозга, этот метод открывает реальную возможность достижения длительной ремиссии.
Что отличает редактирование баз от других видов генной терапии?
Редактирование базовой линии — это продвинутый подход, который позволяет корректировать ДНК, не разрывая физически ее нить. Изменение осуществляется путем точной химической замены отдельных нуклеотидов, что сводит к минимуму риск нежелательных генетических изменений и сохраняет стабильность клеток.
Основное преимущество метода состоит в том, что он позволяет создать от здорового донора универсальные Т-лимфоциты, которые можно хранить и при необходимости непосредственно использовать для лечения. Это позволяет избежать длительного процесса выделения и генетической модификации Т-клеток у самого пациента, что позволяет начать терапию в короткие сроки.
BE-CAR7 — первый пример универсальной CAR-T-терапии на основе модифицированной базы, не требующей создания индивидуального продукта для каждого реципиента. Это сокращает время от диагностики до лечения и снижает затраты, что может сделать технологию доступной для более широкого круга клинических случаев.
Каковы следующие шаги и перспективы терапии?
Несмотря на значительный прогресс, остаются ключевые вопросы, требующие дальнейшего изучения. Необходимо уточнить дозировки и схемы применения, чтобы достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности. Длительное наблюдение показывает, сохраняются ли достигнутые ремиссии с течением времени и оказывает ли терапия отсроченное влияние на восстановление иммунной системы.
Выяснение иммунологических взаимодействий между донорскими клетками, отредактированными по основаниям, и трансплантированными стволовыми клетками особенно важно, поскольку от этого зависит длительность достигнутой ремиссии.
Расширение клинического исследования с участием еще десяти участников направлено на подтверждение достоверности результатов и усовершенствование процесса производства клеток, отредактированных базой. Накопленные данные способствуют созданию стандартизированных терапевтических протоколов и расширению применения редактирования оснований при других Т-клеточных неоплазиях.
В будущем такая универсальная клеточная терапия может найти место и в других онкогематологических диагнозах, включая NK-клеточные и миелоидные неоплазии. Разработка генетически безопасных и иммуносовместимых продуктов знаменует собой новый этап в прецизионной онкологии.
Ссылки:
1. Кьеза Р., Георгиадис С., Рашед Х. и др. Универсальные Т-клетки CAR7 с отредактированным основанием для лечения Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза. N Engl J Med. 2025. doi:10.1056/NEJMoa2505478.
2. Депиль С., Дюшато П., Групп С.А., Муфтий Г., Пуаро Л. «Готовые» аллогенные CAR Т-клетки: развитие и проблемы. Nature Reviews Открытие лекарств. 2020;19(3):185–199. doi: 10.1038/s41573-019-0051-2.
3. Касим В., Жан Х., Самарасингхе С. и др. Молекулярная ремиссия детского B-ALL после инфузии универсальных CAR T-клеток с отредактированным геном TALEN. Наука трансляционной медицины. 2017;9(374):eaaj2013. doi: 10.1126/scitranslmed.aaj2013.
4. Комор А.С., Ким Ю.Б., Пакер М.С., Зурис Дж.А., Лю ДР. Программируемое редактирование целевого основания геномной ДНК без двухцепочечного расщепления ДНК. Природа. 2016;533(7603):420–424. doi: 10.1038/nature17946.