Изучение микро -конгрегации опухоли показывает, что не злокачественные клетки, а клетки окружающей ткани часто играют решающую роль в прогрессе неопластических процессов. Опухоли представляют собой не просто изолированные таблицы — они интегрированы в сложную систему биохимических и клеточных связей, с помощью которых они манипулируют соседними клетками, чтобы обеспечить свое собственное выживание. В основе этой стратегии лежит способность раковых клеток изменять метаболизм окружающих клеток, чтобы направлять ресурсы организма в их пользу.
В инновационном исследовании, опубликованном в Журнал экспериментальной медицинымеханизм описывается, по которым жирные кислоты, высвобождаемые из злокачественных клеток, перепрограммируют метаболизм фибробластов (клеток соединительной ткани, которые продуцируют коллаген и другие белки, которые поддерживают структуру и силу тканей), чтобы обеспечить обилие глутамина в опухолевой среде. Пальминовая кислота является одной из основных насыщенных жирных кислот. В опухолевой микро -микроавтографии она может действовать как молекула сигнала и влиять на поведение клеток. Когда-то секретируется опухолевыми клетками, эта кислота связана со специфическими рецепторами на поверхности связанных с раком фибробластов. Это вызывает серию внутриклеточных сигнальных каскадов, среди которых является повышенная экспрессия интерлейкина-6 (IL-6). Интерлейкин-6 является важным медиатором, связанным с воспалительными процессами, и изменяет экспрессию генов в фибробластах, чтобы увеличить синтез фермента глютамина синтетазы (GS).
Глютамин -синтетаза катализирует превращение глутамата и аммиака в глутамин, аминокислоту, которая играет центральную роль в клеточном метаболизме. При таких злокачественных новообразованиях, как меланома, обнаружены чрезвычайно высокие уровни глутамина в опухолевой среде. Этот факт сам по себе является значимым, поскольку глутамин используется как раковыми клетками для синтеза нуклеотидов и энергии, так и для поддержания баланса снижения (равновесие между окислительными и антиоксидантными процессами), что защищает их от окислительного стресса.
Механизм, с помощью которого глютамин облегчает рост опухоли, не ограничивается его прямым поглощением опухолевыми клетками. Важным аспектом новых данных является способность глутамина перепрограммировать функцию иммунных клеток, в частности, макрофаги. В высокой глютаминовой среде макрофаги начинают поддерживать рост опухоли, а не борьбу с ней. Это означает, что вместо того, чтобы атаковать и устранение злокачественных клеток, эти макрофаги начинают секретировать факторы, которые подавляют другие иммунные клетки и поддерживают процессы ангиогенеза (образование новых кровеносных сосудов), ремоделирование тканей (изменение структуры окружающих тканей) и рост опухоли.
Проведенный in vivo Эксперименты (тесты с живыми организмами) на лабораторных животных подтверждают эти механизмы. Когда ген глютамина синтамазы исключается специально в фибробластах, существует восстановление противоопухолевого иммунного ответа и значительное ограничение роста опухоли. Это ясно показывает, что фибробласты являются основным источником глутамина, необходимого для подавления иммунитета и поддержания протуманской среды. Дополнительный анализ данных генома человека от рака молочной железы подтверждает, что экспрессия генов, связанных с синтезом глутамина в фибробластах, тесно связана с наличием промуморогенных макрофагов.
Этот метаболический диалог между опухолевыми клетками, фибробластами и макрофагами предлагает новые варианты лечения. Традиционные подходы к онкологии сосредоточены главным образом на прямом разрушении злокачественных клеток. Тем не менее, новые результаты показывают, что прерывание ключевых метаболических соединений, таких как то, что между фибробластами и макрофагами может оказать существенное влияние на ход заболевания. Синтетические или сигнальные пути ингибирования глутамина, активируемые пальмитиновой кислотой, рассматриваются как потенциальная стратегия повышения эффективности иммунотерапии при раке.
В дополнение к терапевтическим перспективам, этот механизм также важен для диагностики. Повышенная экспрессия глютамин -синтетазы и маркеров воспаления в фибробластах может использоваться в качестве индикатора для опухолей с иммуносупрессивными микропроминками и ожидаемой устойчивость к иммунотерапии. Таким образом, онкологический диагноз может стать еще более точным, что позволит лучшей индивидуализации лечения.
Данные подчеркивают важность метаболизма глутамина как для науки, так и для клинической практики. Манипулирование этой осью между жирными кислотами, фибробластами и иммунными клетками может стать одним из ключевых подходов к контролю прогрессирования опухоли и развития новой терапии рака.
Ссылки:
1. Li X, Møller SH, Park J, et al. Внедренные опухолью синтез глутамина в пропаганде, способствующих развитию фибробластов, ассоциированных с раком. J Exp Med. 2025; 222 (9): E20241426. Doi: 10.1084/jem.20241426
2. Каллури Р. Биология и функция фибробластов при раке. Nat Rev Cancer. 2016; 16 (9): 582-598. Doi: 10.1038/nrc.2016.73
3. Pavlova NN, Thompson CB. Появляющиеся признаки метаболизма рака. Клеточная метаба. 2016; 23 (1): 27-47. Doi: 10.1016/j.cmet.2015.12.006
4. Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, et al. Понимание иммунной микроокружения опухоли (время) для эффективной терапии. Nat Med. 2018; 24 (5): 541-550. Doi: 10.1038/s41591-018-0014-x