IgG4-ассоциированное заболевание (IgG4-RD) — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует собственные ткани и вызывает их прогрессирующее воспаление и фиброз. Его официальное описание датируется 2001 годом, когда японские исследователи обнаружили, что при аутоиммунном панкреатите уровень IgG4 в сыворотке крови (подкласса антител, играющих регуляторную роль в иммунном ответе) постоянно и значительно повышен. С тех пор было доказано, что болезнь может поразить практически любой орган. Раньше отдельные ее проявления описывали как самостоятельные заболевания:
- опухоль Кюттнера при увеличенной подчелюстной слюнной железе;
- тиреоидит Риделя при фиброзе щитовидной железы;
- болезнь Ормонда при фиброзе вокруг аорты и забрюшинного пространства;
- синдром Микулича для одновременного увеличения слезных и слюнных желез.
Впоследствии оказывается, что за каждым из них стоит один и тот же патологический процесс, что вызывает необходимость их объединения под одним названием.
Заболевание встречается преимущественно у мужчин после 50 лет, хотя и за важными исключениями. При поражении поджелудочной железы, желчных протоков или забрюшинного пространства (пространства за органами брюшной полости) чаще наблюдают у мужчин, тогда как у женщин преобладают формы с поражением слюнных, слезных желез и щитовидной железы. Истинная частота заболеваний, связанных с IgG4, во всем мире, вероятно, недооценена, поскольку заболевание часто протекает бессимптомно и остается нераспознанным в течение многих лет.
Какова роль иммунной системы в развитии заболевания?
Причины IgG4-ассоциированного заболевания до конца не изучены, но установлено, что в его патогенезе ключевую роль играют два типа иммунных клеток:
- К первым относятся В-лимфоциты, гиперактивность которых приводит к выработке патологического количества IgG4-антител и к накоплению плазматических клеток в пораженных тканях;
- Второй – цитотоксические Т-лимфоциты CD4+ (вид лейкоцитов с прямым повреждающим действием на ткани), которые бесконтрольно размножаются при активной форме заболевания.
Фолликулярные Т-хелперы (Tfh2) действуют как медиаторы, побуждая B-лимфоциты вырабатывать специфически IgG4. Дополнительным показателем степени заболевания являются плазмобласты (предшественники плазматических клеток, отвечающие за выработку антител), причем при ухудшении заболевания их количество в крови увеличивается, а при успешном лечении – снижается.
IgG4 представляет собой антитело и представляет собой самый редкий подкласс среди иммуноглобулинов группы G. В отличие от других антител, IgG4 можно разрезать пополам, и каждая из полученных половин связывается с половиной другой молекулы IgG4, образуя гибридное антитело. В нем одна половина направлена на один клеточный белок, а другая – на совершенно другой. Это проблема, поскольку нормальный иммунный ответ требует, чтобы антитело одновременно захватывало один и тот же белок с обеих сторон, чтобы сигнализировать об ответе. Гибридный IgG4 не может достичь этого и связывается с клеточными белками, не запуская цепную иммунную реакцию, которая обычно приводит к разрушению клетки-мишени.
Повреждает ли IgG4 органы напрямую или возникает просто в результате длительной чрезмерной стимуляции иммунной системы, до сих пор остается предметом научных дискуссий. У некоторых из заболевших было обнаружено повышенное количество эозинофилов (тип лейкоцитов, связанный с аллергическими реакциями) и повышенный уровень IgE (антитела, характерного для аллергии), что позволяет предположить, что их заболевание развивается аналогично аллергическим заболеваниям.
Микроскопическое исследование пораженной ткани выявляет три характерных изменения:
- Первый представляет собой массивное скопление лимфоцитов и плазматических клеток в тканях;
- Второй фиброз, при котором волокна коллагена образуют неравномерные, скрученные пучки и постепенно вытесняют нормально функционирующую ткань;
- Третий представляет собой воспаление стенок мелких вен пораженного органа, при котором они постепенно утолщаются и блокируются до полной остановки кровотока через них.
Чем дольше заболевание остается нераспознанным, тем более развит фиброз и тем меньше его можно восстановить после начала лечения.
Как ставится диагноз при такой разнообразной клинической картине?
Наиболее частым проявлением IgG4-RD является образование в пораженном органе объемистой массы, которая давит на окружающие структуры и при визуализации неотличима от злокачественной опухоли. Когда заболевание поражает поджелудочную железу, эта масса может давить на желчные протоки и блокировать отток желчи, что приводит к желтухе. При поражении забрюшинного пространства фиброзная ткань может сдавливать мочеточники и затруднять отток мочи из почек или сдавливать нижнюю полую вену и лимфатические сосуды, что приводит к отеку ног. Сходство с раком настолько велико, что к хирургическому вмешательству часто прибегают еще до того, как будет установлен истинный диагноз.
Уровни сывороточного IgG4 повышены примерно в 75% случаев, но одних этого недостаточно для постановки диагноза, поскольку они также могут быть повышены при других заболеваниях. Когда они превышают в четыре раза верхнюю границу нормы, диагноз IgG4-RD становится значительно более вероятным, но даже в этом случае требуется подтверждение биопсией и микроскопическим исследованием взятой ткани.
Диагноз ставится по критериям 2019 года Американской коллегии ревматологов и Европейской лиги против ревматизма, которые объединяют клинические, визуализирующие, лабораторные и гистологические данные и требуют обязательного исключения злокачественных опухолей, васкулитов и лимфом.
При исследовании биопсийного материала ищут повышенную долю плазматических клеток, продуцирующих IgG4, относительно общего количества плазматических клеток в ткани. Чтобы результат считался положительным, эта доля должна превышать 40%, кроме того, при микроскопическом исследовании необходимо обнаружить не менее 10 таких клеток в одном поле зрения, причем порог варьируется в зависимости от пораженного органа.
Каково лечение IgG4-ассоциированного заболевания и каков прогноз?
Глюкокортикоиды являются препаратами первого выбора и быстро и эффективно подавляют воспаление. Проблема в том, что после их прекращения заболевание в большинстве случаев возвращается, а их длительное применение приносит серьезные осложнения, такие как остеопороз, сахарный диабет и повышенный риск инфекций. Поэтому в последние годы растет интерес к альтернативам, позволяющим снизить или избежать применения глюкокортикоидов:
- Ритуксимабантитело, которое разрушает В-лимфоциты путем связывания с белком CD20 на их поверхности, успешно используется в случаях, когда заболевание не реагирует на глюкокортикоиды или возвращается после их остановки;
- Инебилизумаб представляет собой антитело, направленное против CD19, белка, обнаруженного в более широком спектре В-клеток, чем CD20, в том числе в клетках, которые непосредственно продуцируют антитела. В исследовании фазы 3 его использование снизило количество рецидивов и позволило большинству пациентов полностью прекратить прием глюкокортикоидов, причем результаты были значительно лучше, чем у контрольной группы плацебо.
Исследования IgG4-RD развиваются в нескольких направлениях. Измерение количества циркулирующих в крови плазмобластов в настоящее время считается более надежным индикатором активности заболевания, чем сывороточный IgG4, поскольку их количество увеличивается при обострениях и падает при успешном лечении. Одновременное исследование генов, белков и молекулярных процессов в пораженной ткани позволяет выделить отдельные подтипы заболевания с характерным течением и реакцией на лечение для каждого из них, что открывает путь к более точному выбору терапии. Основной проблемой остается несвоевременная диагностика, поскольку накопленный до начала лечения фиброз необратим и приводит к необратимой утрате функции пораженного органа.
Подробнее о поражении желез можно прочитать в статье «Как системные заболевания влияют на слюнные железы?» | Пульс.бг
Ссылки:
1. Уоллес З.С., Кац Г., Эрнандес-Барко Ю.Г., Бейкер М.С. Текущие и будущие достижения в практике: заболевания, связанные с IgG4. Ревматол Adv Практика. 2024;8(2):rkae020. дои: 10.1093/rap/rkae020.
2. Стоун Дж.Х. Заболевания, связанные с IgG4: уроки первых 20 лет. Ревматология (Оксфорд). 2025;64(Приложение 1):i24-i27. doi: 10.1093/ревматология/keaf008.
3. Чарнивойтек А., Агайми А., Пьетроньчик К., Никсон И.Дж., Вандер Поортен В., Мякити А.А. и др. Заболевания, связанные с IgG4: обновленная информация о патологии и диагностических критериях с акцентом на проявления слюнных желез. Арка Вирхова. 2024;484(3):381-399. дои: 10.1007/s00428-024-03757-0.
4. Парумс Д.В. Заболевания, связанные с IgG4: обзор постоянных проблем патогенеза, диагностики и подходов к лечению. Мед Научный Монит. 2025;31:e950212. дои: 10.12659/MSM.950212.
5. Гонсалес-Гарсия А., Старита-Фахардо Г., Лусена Лопес Д., Ирансо Алколеа М.П., Лопес-Параха М., Пенья-Родригес М. и др. Новые разработки в лечении заболеваний, связанных с IgG4: комплексный клинический подход. Дж. Клин Мед. 2025;14(19):6774. doi: 10.3390/jcm14196774.