Иммунная система Он долгое время воспринимался не только как защитный механизм, который активируется внешней угрозой. Все больше и больше данных показывают, что это тесно связано с внутренним метаболическим состоянием тела. Механизм, с помощью которого клетки получают, распространяют и используют энергию и структурные ресурсы, влияет не только на их жизнеспособность, но и на их функциональную программу — независимо от того, будут ли они инициировать воспаление, подавлять его или вступать в состояние толерантности.
Вот как концепция иммунометаболизма — междисциплинарная область, которая исследует, как рождаются метаболические пути модулирования иммунных реакций. Этот подход выявляет новые механизмы, с помощью которых метаболические факторы, такие как глюкоза, липиды и аминокислоты, регулируют судьбу и функцию ключевых клеток, таких как макрофаги и Т -лимфоциты, в том числе в контексте хронического воспаления, аутоиммунных заболеваний и метаболитных расстройств.
Как иммунные клетки подвергаются метаболической адаптации?
Иммунные клетки не являются метаболическими статическими. В состоянии покоя большинство из них используют окислительное фосфорилирование — процесс, при котором глюкоза или жирные кислоты разрушаются в митохондриях до углекислого газа и воды с высокой выработкой аденозина (АТФ). Однако в активации многие из этих клеток переходят на аэробный гликолиз-менее эффективный, но быстрый механизм производства энергии, который позволяет быстро продуцировать промежуточные молекулы, необходимые для синтеза медиаторов воспаления.
Это метаболическое «переключение» — это не просто ответ на дефицит энергии — оно функциональное и используется клетками в качестве механизма для контроля иммунной активности.
Как метаболизм глюкозы влияет на эффекторную функцию макрофагов?
Макрофаги, основной компонент врожденного иммунного ответа, играют ведущую роль как в инициировании, так и в поддержании воспаления, так и в последующем восстановлении тканей. В ответ на патогенные молекулы или поврежденную тканевую среду макрофаги корректируют свой метаболизм глюкозы. Вместо того, чтобы полностью разложить глюкозу в митохондриях, они начинают вырабатывать энергию в основном через гликолиз — даже в присутствии кислорода. Это метаболическое изменение способствует синтезу про -инфляционных веществ, в том числе:
- Интерлейкин 1 бета — цитокин, который усиливает воспалительную реакцию и участвует в лихорадке;
- Интерлейкин 6 — молекула, которая активирует острое фазовый ответ (быстрая защитная реакция организма, которая увеличивает воспалительные белки в крови) и стимулирует печень для получения воспалительных белков;
- Опухолевой интроирующий фактор альфа — Ключевой медиатор в разрушении инфицированных или раковых клеток, но также участвует в повреждении тканей при хроническом воспалении.
Эти макрофаги, называемые классически активированными или M1-макрофагами, доминируют при острой инфекции. В условиях восстановления или хронического воспаления макрофаги направлены на альтернативную активацию (M2-профиль), используйте жирные кислоты для энергии и продуцирования:
- Интерлейкин 10 — цитокин -супрессирование воспаления;
- Трансформирующий фактор роста бета — Ключевой фактор восстановления тканей и ограничения аутоиммунной реакции.
Каковы метаболические зависимости Т-лимфоцитов?
Т-лимфоциты являются частью приобретенного иммунитета, и на их функцию также влияет метаболизм. Наивные Т -клетки (то есть те, кто еще не встречал антигена и не был активирован) в состоянии покоя в основном, используют окислительное фосфорилирование. Но после активации (например, путем распознавания антигена) они переходят в гликолитический режим, который поддерживает быстрый рост и разделение.
- Эффекторные Т -клетки (В качестве вспомогательных CD4+ и цитотоксических лимфоцитов CD8+) полагаются на глюкозу в качестве основного источника энергии и используют метаболические пути, которые поддерживают синтез цитокинов и ферментов, участвующих в устранении инфекции;
- Регуляторные Т-клеткикоторый ограничивает чрезмерный иммунный ответ и поддерживает иммунную толерантность, полагается на окисление жирных кислот и низкую гликолитическую активность — метаболический профиль, который стабилизирует их анти -инфляционную роль.
Исследования показали, что путем модуляции метаболических путей (таких как дорожное ингибирование PI3K/AKT/MTOR, развитие Т-клеток в регуляторное профиль может быть направлена стратегия с потенциалом при лечении аутоиммунных заболеваний и хронического воспаления.
Какова связь между хроническим воспалением и метаболическим дисбалансом?
Хронические метаболические расстройства (такие как ожирение, резистентность к инсулину и диабет 2 типа) тесно связаны с постоянным воспалением с низким уровнем. Это не вызвано инфекционным агентом, но является результатом расстройств диеты и изменений в тканевой среде, которые имитируют сигнал опасности для иммунной системы.
Чрезмерное потребление жира и глюкозы активирует рецепторы, обычно направленные против патогенов, и вызывает синтез воспалительных молекул. M1-макрофаги накапливаются в жировой ткани, которые поддерживают воспаление, постоянно секретируя провоспалительные медиаторы. Это создает порочный круг между метаболической дисфункцией и иммунной активацией.
Кроме того, активация специальных молекулярных комплексов, называемых воспалениями, из определенных питательных компонентов, таких как насыщенные жирные кислоты и избыточная глюкоза, приводит к дополнительной продукции интерлейкинов и ускоряет хроническое воспаление, фиброз ткани и повреждение клеток.
Можно ли использовать иммунометаболизм в качестве терапевтической цели?
Поскольку иммунная функция тесно связана с метаболизмом, фармакологическая модуляция клеточного метаболизма рассматривается как перспективная стратегия при лечении широкого спектра заболеваний:
- Ингибиторы гликолиза может ограничить чрезмерную активность эффекторных Т -клеток в аутоиммунных состояниях, таких как рассеянный склероз или ревматоидный артрит;
- Агонисты ядерных рецепторов В качестве PPAR Gamma может поощрять переход к профилю противовоспалительного макрофага;
- Есть исследования, показывающие, что по определенным диета — Особенно те, которые ограничивают глюкозу или изменяют метаболизм жира — это может оказать благотворное влияние на течение заболеваний, связанных с хроническим воспалением или раком.
Ссылки:
1. О’Нил Л.А., Киштон Р.Дж., Ратмелл Дж. Руководство по иммунометаболизму для иммунологов. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (9): 553–565.
2. Пирс Эль, Пирс Э.Дж. Метаболические пути в активации иммунных клеток и покоя. Иммунитет. 2013; 38 (4): 633–643.
3. Ганешан К., Чавла А. Метаболическая регуляция иммунных реакций. Annu Rev Immunol. 2014; 32: 609–634.
4. Hotamisligil GS. Воспаление и метаболические расстройства. Природа. 2006; 444 (7121): 860-867.
5. Buck MD, Sowell RT, Kaech SM, Pearce El. Метаболическое обучение иммунитету. Клетка. 2017; 169 (4): 570-586.
6. Arts RJW, Novakovic B, Ter Horst R, et al. Глутаминолиз и накопление фумарата интегрируют иммунометаболические и эпигенетические программы при обученном иммунитете. Клеточная метаба. 2016; 24 (6): 807-819.
7. Келли Б., О’Нил Ла. Метаболическое перепрограммирование в макрофагах и дендритных клетках в врожденном иммунитете. Ячейка. 2015; 25 (7): 771–784.
8. Michalek RD, Gerriets VA, Nichols AG, et al. Рецептор-эстроген-рецептор-α представляет собой метаболический переключатель, контролирующий эффекторную активацию Т-клеток и дифференцировку. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 (45): 18348–18353.
9. van der windt GJ, Pearce el. Метаболическое переключение и выбор топлива во время дифференциации Т-клеток и развития памяти. Immunol Rev. 2012; 249 (1): 27–42.
10. Makowski L, Chaib M, Rathmell JC. Иммунометаболизм: от основных механизмов до перевода. Immunol Rev. 2020; 295 (1): 5–14.