В последнее десятилетие геномное редактирование зарекомендовала себя как ведущий подход к разработке современной терапии. Возможность надежного введения крупных сегментов ДНК в определенных областях генома привела к значительному прогрессу в лечении злокачественных новообразований и редких генетических состояний. Ключевая роль в этом процессе играет транспозиции — ферменты, которые встраивают гены в определенные области ДНК. Одним из наиболее используемых представителей является Piggybac (транспозиция, применимая в генной терапии для введения генов в геном клеток), но ее эффективность ограничена небольшим количеством известной естественной транспозиции и недостаточной точностью.
Опубликовано в SP. Nature Biotechnology Исследование показывает, что комбинация биоинформатики с генеративным искусственным интеллектом позволяет создавать синтетическую передачу более высокой активности и лучшую надежность. Это открытие основает основу для нового поколения генной терапии, где используемые инструменты больше не ограничиваются естественными существующими белками, но могут быть целенаправленно разработаны алгоритмами.
Что такое транспозиции и почему они имеют решающее значение для методов лечения?
Транспозиции — это белки, которые обеспечивают движение сегментов ДНК в геноме. В биотехнологии они используются в качестве молекулярных инструментов для введения новых генов, в том числе те, которые позволяют Т-клеткам распознавать и атаковать злокачественные клетки (терапия CAR-T). Их преимущество заключается в том, что они могут вставить длинные участки ДНК, в отличие от классических технологий, таких как CRISPR, которые используются в основном для небольших редакционных статей в геноме.
Несмотря на значительные усилия в этой области, самые большие трудности возникают в результате использования естественной передачи. Они часто действуют с низкой эффективностью в клетках человека и могут вставлять ДНК в непредсказуемые места в геном, что создает риск нежелательных изменений. Эти ограничения требуют разработки синтетических вариантов транспозиции, которые обеспечат более высокую точность и безопасность.
Как набор возможностей редактирования генома?
Анализируя более 31 000 геномов эукариотов (клеточные организмы, такие как животные, растения и грибы), исследователи идентифицируют более 13 000 новых последовательностей ДНК транспозиции семейства Piggybac. После лабораторного испытания на культивируемых клетках человека было подтверждено 10 активных транспозиций. Среди них сопоставимая эффективность против уже оптимизированной для лабораторной работы, и каждый проявляет особенно высокую активность в первичных Т-клетках-тип клеток с ключевой ролью иммунной терапии против злокачественных новообразований.
Это доказывает, что неисследованное биоразнообразие может обнаружить новую передачу для более точного и эффективного редактирования генома.
Как искусственный интеллект создает новые белки?
После компьютерного анализа генеративный искусственный интеллект использовался в форме моделей крупных языковых белков (PLLM). Эти алгоритмы работают таким же, как и системы обработки языка, но обучаются огромным массивам белковых последовательностей. Они распознают закономерности в аминокислотных расположениях и могут создавать новые варианты транспозиции, которые соответствуют структурным и функциональным принципам белков.
Это первый раз, когда генеративный искусственный интеллект не только оптимизирует существующие белки, но и создает совершенно новый с применимой функциональностью. Разработка синтетических транспозиций устанавливает основу для более эффективной и безопасной терапии. Возможные приложения включают:
- CAR-T терапии -Синтетические транспозиции позволяют обеспечить более эффективную модификацию Т -клеток путем более надежной вставки генов для химерного рецептора антигена (CAR) и более точно нацелен на интеграцию в геном. Это приводит к более стабильной экспрессии рецептора и более сильному терапевтическому ответу против злокачественных новообразований;
- Редкие генетические расстройства — Интеграция больших корректирующих генов, которые не могут быть введены другими методами;
- Синтетическая биология -Синтетические транспозиции могут создавать новые гены и белки с характеристиками, которые не существуют в примере природы, ферменты, которые более эффективно вставляют ДНК в геном или сохраняют свою активность дольше в клеточной среде. Это открывает возможности для терапевтических решений, которые естественная эволюция не предоставила.
Несмотря на впечатляющий прогресс в создании и тестировании синтетической передачи, остаются ключевые проблемы. Необходимо доказать свою долгосрочную безопасность, обеспечить, чтобы вставка ДНК происходила в строго определенных разделах генома, и создавать регуляторные рамки для обеспечения их безопасного вступления в клиническую практику.
Ссылки:
1. Ivančić D, Agudelo A, Lindstrom-Vautrin J, et al. Обнаружение и белковый язык, управляемый модельным дизайном гиптистических транспозаз. Nat Biotechnol. 2025. DOI: 10.1038/S41587-025-02816-4.
2. Li X, Burnight ER, Cooney AL и др. Piggybac Transposase Tools для генома. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110 (25): E2279-E2287. Doi: 10.1073/pnas.1305987110.
3. Greener JG, Kandathil SM, Moffat L, Jones Dt. Руководство по машинному обучению для биологов. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022; 23 (1): 40-55. Doi: 10.1038/s41580-021-00407-0.
4. Voigt ca. Синтетическая биология 2020–2030 гг.: Шесть коммерчески аватильных продуктов и их социальное воздействие. Nat Commun. 2020; 11: 6379. DOI: 10.1038/S41467-020-20122-2.