Создание моноклональные антитела (синтетические иммуноглобулины, избирательно распознающие специфические белки на поверхности вирусов, опухолевых клеток или аутоантигенов) — один из наиболее точных методов современной терапии вирусных инфекций, злокачественных заболеваний и аутоиммунных состояний. Несмотря на их высокую эффективность, их разработка требует длительного экспериментального процесса. Необходимо тщательно выбирать молекулы, которые связываются именно с вирусом, с поверхностными белками опухолевых клеток или с собственными структурами организма, атакованными при аутоиммунных заболеваниях. Затем необходимо убедиться, что сами антитела действительно нейтрализуют соответствующие мишени — от выделения В-клеток до выращивания и тестирования антител в клеточных культурах.
Новый подход, основанный на искусственном интеллекте, позволяет полностью создавать антитела с помощью компьютера, без использования образцов крови или вирусных белков. Это достигается за счет так называемых моделей белкового языка — алгоритмов, обрабатывающих аминокислотные последовательности по аналогии с обработкой слов естественного языка.
Модели белкового языка основаны на глубоком обучении миллионов аминокислотных последовательностей. Эти модели распознают скрытые закономерности, которые связывают структуру данного белка с его функцией, стабильностью и взаимодействием с другими молекулами. Применительно к антителам они позволяют напрямую создавать новые молекулы, которые не являются производными существующих антител, но при этом точно распознают соответствующие антигены. Это означает существенно новый подход по сравнению с предыдущей практикой, когда новые антитела обычно создаются путем модификации уже известных образцов.
Можно ли создать антитела против нового вируса, не имея биологических образцов?
Исследование, опубликованное в Клеткапоказывает, что обученная языковая модель может генерировать эффективные человеческие антитела против вирусного штамма, для которого не существует ни известного иммунного ответа, ни изолированного антигена. Алгоритм под названием MAGE (Генератор моноклональных антител), который изначально был обучен на информации об антителах против известного штамма вируса H5N1. Затем, без дополнительной информации из лабораторных образцов, модель разработала новые антитела, направленные на родственный, но неизвестный штамм. В лабораторных исследованиях показано, что эти антитела распознают целевые антигены, хотя они не были созданы с помощью классической иммуноселекции. Этот результат имеет важные последствия:
- Обеспечивает реакцию в самом начале появления нового вируса, до развития иммунного ответа в популяции;
- Это экономит время на синтез антигенных белков, что зачастую технически сложно для недавно обнаруженных вирусов.
На начальном этапе разработки антител не требуется никаких предварительных лабораторных образцов. Сам алгоритм рассчитывает, какие структуры будут эффективны для связывания с предполагаемыми эпитопами (конкретными участками антигена, которые распознают антитела), используя логику, выходящую за рамки человеческой интуиции. Однако сконструированные антитела необходимо производить синтетически и подвергать стандартным лабораторным тестам, чтобы подтвердить, что они стабильно связываются с белками-мишенями, распознают именно эти области и подавляют функцию вируса или опухолевого белка.
Какие перспективы открыты перед технологиями?
Разработка антител с помощью языковых моделей открывает новые направления не только в вирусологии, но и в совершенствовании уже сложившихся терапевтических применений антител. Метод может ускорить создание более эффективных молекул в онкологии, например, антител, направленных против неоантигенов злокачественных опухолей, и персонализированной таргетной терапии. В области аутоиммунных заболеваний тот же принцип позволит создать антитела, которые подавляют сверхактивированные иммунные процессы и ограничивают повреждение собственных тканей.
Дополнительным преимуществом является то, что такие свойства, как стабильность антитела, скорость деградации в организме, вероятность возникновения иммунного ответа и риск нежелательного взаимодействия с другими белками, можно оценить заранее. Таким образом, даже на этапе компьютерного моделирования удаляются нестабильные или неподходящие конструкции, что ускоряет переход к клиническим исследованиям.
В будущем предусматривается, что данные, на которых обучается модель, будут дополнены информацией о реальных вирусных и бактериальных последовательностях, а также структурными данными криоэлектронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии. Это позволит более точно моделировать трехмерную структуру антител и анализировать их взаимодействие с белками-мишенями в условиях, близких к физиологическим.
Ссылки:
1. Васдин П.Т., Джонсон Н.В., Янке А.К. и др. Генерация антигенспецифических парноцепочечных антител с использованием больших языковых моделей. Клетка. 2025. doi:10.1016/j.cell.2025.10.006.
2. Ривс А., Мейер Дж., Серку Т. и др. Биологическая структура и функции возникают в результате масштабирования неконтролируемого обучения до 250 миллионов белковых последовательностей. Proc Natl Acad Sci США. 2021;118(15):e2016239118. doi:10.1073/pnas.2016239118.
3. Элли Э.К., Химуля Г., Бисвас С., Аль-Курайши М., Чёрч Г.М. Унифицированная рациональная белковая инженерия с глубоким изучением представлений на основе последовательностей. Нац методы. 2019;16(12):1315–1322. doi: 10.1038/s41592-019-0598-1.
4. Ковальцук А., Лим Дж., Келм С., Сноуден Дж., Дин СМ. Наблюдаемое пространство антител: ресурс для сбора данных и секвенирования репертуаров антител нового поколения. Дж Иммунол. 2018;201(8):2502–2509. doi:10.4049/jimmunol.1800708.