Как алкоголь меняет токсичность парацетамола?
Парацетамол (ацетаминофен) является одним из наиболее широко используемых обезболивающих и жаропонижающих средств, но его сочетание с алкоголем сопряжено с серьезным риском. При нормальном метаболизме в печени препарат нейтрализуется путем связывания с глюкуроновой и серной кислотами, образуя неактивные соединения. Однако небольшая часть принятой дозы парацетамола перерабатывается ферментной системой цитохрома Р450, главным образом изоферментом CYP2E1, до реакционноспособного промежуточного соединения (N-ацетил-п-бензохинонимина). В нормальных условиях этот метаболит нейтрализуется антиоксидантом глутатионом, но когда его запасы в организме истощаются, он связывается с клеточными белками и липидами в клетках печени, вызывая их повреждение.
Алкоголь оказывает двустороннее влияние на распад парацетамола. При кратковременном употреблении алкоголя активность фермента CYP2E1 временно снижается и в печени образуется меньшее количество токсичного метаболита (N-ацетил-п-бензохинонимина). При длительном приеме алкоголя тот же фермент начинает вырабатываться в большем количестве и превращает значительную часть парацетамола в это реактивное соединение – высокохимически активное вещество, которое связывается с клеточными структурами гепатоцитов (клеток печени) и повреждает их. Длительное употребление алкоголя также приводит к накоплению жира в ткани печени (стеатозу), что еще больше снижает эффективность органа по утилизации токсических веществ. Таким образом, даже стандартные дозы парацетамола могут вызвать токсический эффект при длительном употреблении алкоголя.
Исследования показывают, что риск повреждения печени наиболее высок, когда длительное употребление алкоголя сочетается с дефицитом питательных веществ. Снижение образования глутатиона (основного клеточного антиоксиданта) усиливает действие токсичных метаболитов парацетамола и вызывает повреждение клеток печени за счет усиления окислительного стресса.
Какие взаимодействия наблюдаются между алкоголем и НПВП?
Нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, напроксен, диклофенак) блокируют действие фермента циклооксигеназы (фермента, участвующего в образовании простагландинов из арахидоновой кислоты). Простагландины выполняют защитную роль – поддерживают кровоснабжение и восстановление слизистой оболочки желудка, сохраняют ее целостность. Когда их образование подавляется, слизистая оболочка теряет часть своей защиты от кислоты и легко повреждается. Алкоголь еще больше усиливает эти процессы, раздражая слизистую оболочку желудка, увеличивая высвобождение соляной кислоты из париетальных клеток (клеток, которые производят ее в стенке желудка) и разрушая защитную слизистую оболочку желудка. При одновременном приеме алкоголя и нестероидных противовоспалительных средств усиливается повреждающее действие на слизистую оболочку желудка и значительно возрастает риск возникновения воспалений, язв и кровотечений в желудочно-кишечном тракте.
Сочетание алкоголя и НПВП также может повредить почки. Простагландины поддерживают нормальный кровоток, расширяя афферентные артериолы в клубочках почек (сосуды, которые доставляют кровь в капиллярную сеть, где происходит фильтрация). При подавлении синтеза простагландинов и обезвоживании организма в результате приема алкоголя кровоснабжение почек уменьшается. Это может привести к временному снижению почечного кровотока и нарушению выделительной функции, а в случае длительного сочетания алкоголя с нестероидными противовоспалительными средствами — к стойкому снижению клубочковой фильтрации и накоплению токсических метаболитов в крови.
Некоторые исследования показывают, что даже умеренное употребление алкоголя увеличивает риск тяжелого поражения желудочно-кишечного тракта при длительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Риск особенно высок в пожилом возрасте и при наличии уже имеющихся заболеваний желудка или печени. Поэтому не рекомендуется принимать эти препараты вместе с алкоголем, независимо от количества алкоголя или продолжительности приема лекарства.
Как алкоголь взаимодействует с опиоидами и каковы последствия?
Опиоидные анальгетики (морфин, оксикодон, кодеин, фентанил) связываются со специфическими рецепторами головного и спинного мозга, прерывая передачу ощущения боли и вызывая седативный эффект. Алкоголь действует по аналогичному механизму, усиливая действие гамма-аминомасляной кислоты (основного тормозного нейромедиатора в центральной нервной системе), а также угнетая нервную активность. При совместном приеме опиоидов и алкоголя усиливается подавление центров головного мозга, регулирующих дыхание и сознание, что может привести к замедлению дыхания, нехватке кислорода и потере сознания.
Фармакодинамическое взаимодействие (когда алкоголь и опиоиды влияют на одни и те же физиологические процессы) не ограничивается угнетением дыхания. Алкоголь снижает связывание опиоидов с белками крови, что увеличивает концентрацию их свободных форм в плазме и усиливает их действие на нервную систему. Таким образом усиливается их обезболивающее и успокаивающее действие, но одновременно возрастает их токсичность. Клинические наблюдения показывают, что одновременный прием опиоидов и алкоголя повышает риск развития опиоидной зависимости, нарушений памяти и концентрации, резких изменений в поведении. При длительном употреблении алкоголя повышается активность ферментов печени, которые ускоряют распад некоторых опиоидов и приводят к колебаниям их эффективности.
Самый серьезный риск одновременного приема алкоголя и опиоидов — внезапная дыхательная недостаточность. Токсикологические исследования показывают, что концентрации этанола, которые сами по себе не опасны для жизни, могут стать смертельными в сочетании даже с терапевтическими дозами опиоидов. Это взаимодействие хорошо документировано, и поэтому большинство лекарств этой группы содержат на этикетке четкое предупреждение о необходимости избегать употребления алкоголя.
Ссылки:
1. Ланас А, Чан ФКЛ. Язвенная болезнь. Ланцет. 2017;390(10094):613-624. doi:10.1016/S0140-6736(16)32404-7.
2. Уайт Дж.М., Ирвин Р.Дж. Механизмы смертельной передозировки опиоидами. Зависимость. 1999;94(7):961-972. doi:10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x.
3. Джонс Дж.Д., Могали С., Комер С.Д. Полинаркомания: обзор комбинированного использования опиоидов и бензодиазепинов. Зависимость от алкоголя и наркотиков. 2012;125(1-2):8-18. doi:10.1016/j.drugalcdep.2012.07.004.
4. Щукит М.А. Расстройства, связанные с употреблением алкоголя. Ланцет. 2009;373(9662):492-501. doi:10.1016/S0140-6736(09)60009-X.
5. Попиолек И. и др. Факторы риска гепатотоксичности из-за парацетамола: анализ клинических данных, включая употребление алкоголя. Медицина (Каунас). 2021;57(8):752. doi: 10.3390/medicina57080752.