Онкогенез (процесс образования и развития опухолей) традиционно объясняют двумя ключевыми процессами – подавлением апоптоза и глубокой перестройкой клеточного метаболизма. Данные опубликованы в журнале Природные коммуникациипоказывают, что эти, казалось бы, независимые механизмы могут быть объединены общим молекулярным звеном, связанным с белком MCL1. Результаты показывают, что MCL1 участвует не только в контроле выживания клеток, но и в регуляции метаболических сигнальных путей, что значительно расширяет понимание биологической функции MCL1 и открывает новые возможности для более точной противоопухолевой терапии.
Как MCL1 меняет понимание опухолевого метаболизма?
Белок MCL1 является членом семейства Bcl-2 и долгое время считался белком, подавляющим апоптоз. Его роль сводилась к подавлению внутриклеточных сигналов, активирующих митохондриальные механизмы этого процесса. Однако новые результаты показывают, что функция MCL1 этим контролем не исчерпывается. Выявлена прямая функциональная связь между MCL1 и комплексом mTORC1, посредством которой MCL1 участвует в регуляции клеточного роста, синтезе белка и поддержании энергетического баланса в клетке, то есть в координации продукции аденозинтрифосфата в митохондриях и затратах энергии, связанных с синтезом белка и ростом клеток.
Опухолевые клетки поддерживают высокий уровень производства и расходования энергии, поскольку их быстрое деление требует непрерывного синтеза белков, липидов и нуклеотидов. Активация комплекса mTORC1 является ключевым элементом в этом процессе, поскольку он регулирует использование глюкозы, аминокислот и жирных кислот, поступающих в клетку, для клеточного роста. Было показано, что MCL1 стабилизирует активность mTORC1 и, таким образом, поддерживает процессы построения новой клеточной массы. Это означает, что MCL1 не только ограничивает апоптоз, но и непосредственно участвует в обеспечении и распределении метаболических ресурсов, то есть энергии и построения молекул, необходимых для синтеза клеточных компонентов.
Связь между MCL1 и сигнальным комплексом mTORC1 важна, поскольку показывает, что две ключевые особенности опухолевых клеток — избегание апоптоза и повышенные требования к процессам производства и использования энергии клеткой — не действуют независимо друг от друга, а координируются через один и тот же белок. Это объясняет, почему опухоли с высокой экспрессией MCL1 часто характеризуются более быстрым ростом и меньшей чувствительностью к противоопухолевому лечению.
Как данные о взаимосвязи между MCL1 и mTORC1 меняют терапевтические стратегии?
Разработка ингибиторов MCL1 стала многообещающей терапевтической стратегией для повышения чувствительности опухолевых клеток к апоптозу, поскольку блокирование его роли в подавлении апоптоза делает эти клетки более уязвимыми. Однако в ранних клинических исследованиях стало ясно, что ингибирование MCL1 связано со значительным риском повреждения сердечной мышцы. Именно эта выраженная кардиотоксичность стала основной причиной того, что некоторые программы разработки ингибиторов MCL1 были временно заморожены или полностью прекращены.
Новое исследование указывает на конкретный молекулярный механизм, который объясняет наблюдаемую кардиотоксичность. Было обнаружено, что MCL1 играет важную роль в поддержании нормального клеточного метаболизма в кардиомиоцитах, клетках сердечной мышцы. При подавлении MCL1 нормальная регуляция сигнального комплекса mTORC1 нарушается, что приводит к недостаточному производству энергии в тканях сердца. Это объясняет, почему блокирование MCL1 может оказывать токсическое воздействие на сердце, хотя то же действие эффективно против опухолевых клеток.
Исследование также предлагает конкретное решение проблемы кардиотоксичности. Показано, что применение строго определенного режима питания значительно снижает повреждение сердечной ткани при ингибировании MCL1. Этот эффект был продемонстрирован в экспериментах на лабораторных животных, у которых MCL1 фармакологически подавлялся в условиях, сравнимых с введением ингибиторов MCL1 при лечении. Корректируя диету, поддерживаются нормальные энергетические потребности сердечной ткани и предотвращается нормальная функция комплекса mTORC1.
Когда ингибиторы MCL1 вводятся вместе с режимом питания, поддерживающим выработку аденозинтрифосфата в сердечной мышце, риск кардиотоксичности ниже, чем при применении этих препаратов отдельно. Это позволяет повторно рассмотреть возможность клинических испытаний ингибиторов MCL1 без ущерба для их противоопухолевого эффекта.
Каково значение связи MCL1-mTORC1 для будущих исследований?
Прямая функциональная связь между MCL1 и mTORC1 открывает новый аспект онкогенеза. mTORC1 является ключевым регулятором синтеза белка, функции митохондрий и роста клеток. При многих видах опухолей повышенная активность этого комплекса связана с более неблагоприятным течением заболевания.
Связь MCL1 с контролем использования энергии и построением молекул в клетке показывает, что:
- Влияние MCL1 влияет не только на контроль апоптоза, но и на метаболические пути, которые ранее считались отдельными;
- Сочетание ингибирования MCL1 с ингибиторами mTOR может привести к более выраженному терапевтическому эффекту;
- Уровень экспрессии MCL1 в опухолевой ткани может служить индикатором агрессивности заболевания и ожидаемого ответа на терапию.
Одновременное воздействие на апоптоз и клеточный метаболизм более эффективно подавляет рост опухоли, чем воздействие только на один из процессов. Степень экспрессии MCL1 в опухолевых клетках может служить прогностическим индикатором неоплазий с активными митохондриями, более энергогенерирующими и активным комплексом mTORC1, которые лучше всего реагируют на терапию, направленную на MCL1.
Ссылки:
1. Гуй В., Парал П., Дхамиджа Б. и др. MCL1 модулирует передачу сигналов mTORC1, способствуя биоэнергетике и онкогенезу. Нац Коммун. 2025;16(1):10841. doi: 10.1038/s41467-025-66831-4.
2. Делбридж А.Р., Грабов С., Штрассер А., Во Д.Л. Тридцать лет BCL-2: воплощение открытий о гибели клеток в новые методы лечения рака. Нат Преподобный Рак. 2016;16(2):99–109. doi:10.1038/nrc.2015.17.
3. Персиавалле Р.М., Опферман Дж.Т. Копаем глубже: вклад MCL-1 в биологию нормального и онкологического заболевания. Тенденции клеточной биологии. 2013;23(1):22–29. doi:10.1016/j.tcb.2012.08.011.
4. Сакстон Р.А., Сабатини Д.М. Передача сигналов mTOR при росте, метаболизме и заболеваниях. Клетка. 2017;168(6):960–976. doi:10.1016/j.cell.2017.02.004.