Удаление двух генов в раковых клетках значительно улучшает реакцию опухолей на иммунотерапию, открывая новые возможности для персонализированного лечения рака. Исследование Добро пожаловать в Институт Сэнгера и партнерских учреждений, опубликовано в журнале Отчеты о клетках, медицинапоказывает, как потеря CHD1 и MAP3K7 делает опухолевые клетки уязвимыми для иммунной атаки.
Иммунотерапия — это метод лечения, который активирует иммунную систему организма против раковых клеток. Хотя его применяют на всех стадиях заболевания – от ранних до поздних, эффективность этого метода остается ограниченной. При солидных опухолях показатель ответа на лечение не превышает 35%, поэтому понимание резистентности к иммунотерапии является ключевым научным вопросом.1.
Ингибиторы иммунных контрольных точек — это группа препаратов, которые блокируют тормозные механизмы иммунной системы, позволяя Т-лимфоцитам распознавать и уничтожать раковые клетки.2. Было показано, что этот подход особенно эффективен при меланоме и опухолях с нарушенной репарацией ДНК — состоянии, известном как микросателлитная нестабильность.3. В этих случаях большое количество мутаций приводит к образованию атипичных белков, которые иммунная система легко идентифицирует и атакует.
Какие генетические изменения делают опухоли уязвимыми для иммунотерапии?
Исследовательская группа применила инновационный метод на основе технологии CRISPR-Cas9 для идентификации генов, которые модулируют взаимодействие между опухолевыми и иммунными клетками.4. Этот подход предполагает совместное культивирование опухолевых и иммунных клеток от одного и того же донора, что позволяет точно оценить цитотоксический эффект (разрушение раковых клеток иммунными клетками).
Путем последовательного нокаута генов по всему геному установлена ключевая роль генов CHD1 и MAP3K7. Когда каждый из этих генов инактивируется индивидуально, раковые клетки становятся значительно более чувствительными к гамма-интерферону, ключевому медиатору иммунного ответа. Когда оба гена теряются одновременно, иммунной системе во много раз легче уничтожить раковые клетки, что указывает на совместную работу этих двух генов.5.
Механизм влияния генов CHD1 и MAP3K7 на чувствительность опухолей к иммунотерапии предполагает изменение ответа раковых клеток на воспалительные молекулы иммунной системы (такие как интерферон-гамма) – при отсутствии этих генов клетки вступают в апоптоз после активации иммунной системы. Таким образом, опухоль становится доступной для цитотоксических Т-лимфоцитов – ключевых клеток, разрушающих раковые образования.
Справедливы ли эти выводы в экспериментальных условиях?
Исследования на лабораторных мышах дают обнадеживающие результаты. Когда в опухолях нет активных генов CHD1 или MAP3K7, иммунотерапия работает намного лучше — иммунные клетки, уничтожающие рак, массово вторгаются в опухоль и атакуют ее.6.
Клинические данные также подтверждают важность этих генов. В карциномах, где гены CHD1 и MAP3K7 слабо активны, иммунотерапия дает лучшие результаты, чем в опухолях с нормальной активностью генов.7. Это означает, что измерение этих двух генов может помочь врачам предсказать, какие опухоли будут реагировать на иммунотерапию.
Каковы перспективы клинического применения открытия?
Идентификация генов CHD1 и MAP3K7 как регуляторов иммунной чувствительности создает основу для разработки новых диагностических подходов. Оценка экспрессии этих генов могла бы разделить опухоли на группы в зависимости от вероятности успешного ответа на иммунотерапию.
Понимание молекулярных механизмов, определяющих устойчивость опухолей к иммунотерапии, открывает возможности для комбинированной терапии. Блокирование генов CHD1 и MAP3K7 может сделать резистентные опухоли восприимчивыми к иммунотерапии, что расширяет возможности этого метода.
Это исследование является важным шагом на пути к персонализированной онкологии, где лечение подбирается в соответствии с генетическими особенностями каждой опухоли. Использование генов CHD1 и MAP3K7 в качестве биомаркеров на практике улучшит результаты лечения и поможет применить иммунотерапию к этим опухолям там, где она действительно работает. Несмотря на многообещающие результаты, необходимы дальнейшие лабораторные исследования и клинические испытания для подтверждения их эффективности и применимости при широком спектре видов рака, прежде чем внедрять эти биомаркеры в стандартную клиническую практику.
Ссылки:
1. Вальдман А.Д., Фриц Дж.М., Ленардо М.Дж. Руководство по иммунотерапии рака: от фундаментальной науки о Т-клетках к клинической практике. Нат Рев Иммунол. 2020;20(11):651-668. дои: 10.1038/s41577-020-0306-5.
2. Шарма П., Эллисон Дж.П. Нацеливание на контрольные точки иммунитета при терапии рака: к комбинированным стратегиям с лечебным потенциалом. Клетка. 2015;161(2):205-214. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.030.
3. Ле Д.Т., Дарем Дж.Н., Смит К.Н. и др. Дефицит репарации несоответствия предсказывает ответ солидных опухолей на блокаду PD-1. Наука. 2017;357(6349):409-413. doi: 10.1126/science.aan6733.
4. Йонг Дж., Конерманн С., Гутенберг Дж.С. и др. Геномный скрининг нокаута CRISPR-Cas9 и активации транскрипции. Нат Проток. 2017;12(4):828-863. дои: 10.1038/нпрот.2017.016.
5. Уоттерсон А., Пикко Г., Венинга В. и др. Скрининги CRISPR в контексте иммунного отбора идентифицируют CHD1 и MAP3K7 как медиаторы устойчивости к иммунотерапии рака. Cell Rep Med. 2026;7(1):102565. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102565.
6. Рибас А, Волчок Дж.Д. Иммунотерапия рака с использованием блокады контрольных точек. Наука. 2018;359(6382):1350-1355. doi: 10.1126/science.aar4060.
7. Кристеску Р., Могг Р., Айерс М. и др. Панопухолевые геномные биомаркеры для иммунотерапии на основе блокады контрольных точек PD-1. Наука. 2018;362(6411):eaar3593. doi: 10.1126/science.aar3593.