Митохондрии представляют собой внутриклеточные органеллы, которые обеспечивают энергию для биохимических процессов посредством синтеза аденозинтрифосфата (АТФ, универсальной энергетической молекулы клетки). В ооците (яйцеклетке до оплодотворения) их роль особенно важна, поскольку энергия необходима для мейоза, для формирования цитоскелета (внутренней опорной сети белковых волокон) и для подготовки клетки к оплодотворению. Яйцеклетка является одной из наиболее метаболически активных клеток человеческого организма и содержит чрезвычайно большое количество митохондрий. Их большое количество и наличие значительного количества митохондриальной ДНК (мтДНК) обеспечивают энергетический резерв, достаточный для поддержания развития будущего эмбриона до стадии бластоцисты. При нарушении этого энергетического потенциала оплодотворение и ранние стадии эмбрионального развития происходят менее эффективно, что может снизить вероятность зачатия даже в молодом возрасте.
Что такое митохондриальная дисфункция в яйцеклетке?
Митохондриальная дисфункция в ооците чаще всего связана с нарушениями митохондриальной ДНК. Когда количество копий этой ДНК меньше или генетический материал поврежден, митохондрии не могут поддерживать свои нормальные процессы. Это влияет на регуляцию ионов кальция, которые участвуют в передаче важных клеточных сигналов во время мейоза, и препятствует формированию цитоскелета (внутренней опорной сети белковых волокон). Причиной такого нарушения функционирования может быть окислительный стресс, повреждение митохондриальных мембран или нарушения в цепи переноса электронов, обеспечивающей энергию для этих процессов. В таком состоянии ооцит теряет внутреннюю организацию еще до оплодотворения, а это увеличивает риск хромосомных ошибок и снижает возможность развития жизнеспособного эмбриона.
Недостаточная энергия в ооците изменяет расположение мейотического веретена (структуры, которая подготавливает хромосомы к равномерному делению). Когда количество энергии, доступной в ооците, низкое, чаще образуются ооциты с анеуплоидией (неправильным числом хромосом). Это снижает вероятность оплодотворения и развития жизнеспособного эмбриона. Митохондриальные нарушения возникают не только в старшем возрасте, но могут наблюдаться и у молодых женщин с репродуктивными трудностями. В практике вспомогательных репродуктивных технологий описаны случаи, когда более низкое качество ооцитов связано с нарушением функции митохондрий даже в молодом возрасте.
Окислительный стресс также влияет на качество ооцитов. Накопление активных молекул кислорода повреждает мембраны митохондрий, ферменты и белки дыхательной цепи (несколько белковых комплексов, обеспечивающих энергию в митохондриях), которые имеют ограниченную защиту от этого вида повреждений. Это создает порочный круг – поврежденные митохондрии производят больше реактивных молекул, что приводит к еще большему повреждению. В ооците накопление этих повреждений снижает его энергетический запас и затрудняет процессы подготовки клетки к оплодотворению и первым после него делениям. В результате снижается вероятность формирования эмбриона, который достигнет стадии бластоцисты.
Как митохондриальные нарушения в яйцеклетке влияют на зачатие у молодых женщин?
Обычно снижение качества ооцитов связано с увеличением репродуктивного возраста женщины. Однако исследования последних лет показали, что митохондриальные нарушения могут возникать и у молодых женщин. Такая связь наблюдается в условиях, приводящих к усилению окислительного стресса или изменению метаболизма. При эндометриозе в жидкости вокруг яичников и маточных труб обнаруживаются воспалительные молекулы, которые непосредственно влияют на митохондрии в ооцитах. При избыточном весе накопление жировой ткани влияет на метаболизм яичников и препятствует процессам выработки энергии митохондриями. Подобный эффект описан также при воздействии токсинов, при курении или при врожденных нарушениях митохондриальной ДНК.
В практике экстракорпорального оплодотворения в некоторых западных репродуктивных центрах исследуют состояние митохондрий в ооците и ранних эмбрионах. Оценивали количество митохондриальной ДНК, поскольку более низкие значения связаны с меньшим потенциалом развития эмбриона. Некоторые исследования рассматривают функцию митохондрий как индикатор вероятности успешной имплантации бластоцисты в слизистую оболочку матки. До сих пор не существует полностью устоявшегося стандарта измерения количества митохондриальной ДНК, но наблюдается тенденция постепенного включения этой оценки в качестве дополнительного критерия при отборе эмбрионов для помещения в матку при экстракорпоральном оплодотворении.
Предпринимаются попытки улучшить функцию митохондрий в ооците терапевтическими средствами. Изучаются антиоксиданты, такие как коэнзим Q10 и мелатонин. Эти молекулы участвуют в процессах, обеспечивающих энергию в митохондриях, и могут ограничивать ущерб, причиняемый активными молекулами кислорода. Параллельно обсуждаются и лабораторные методы восстановления производства энергии митохондриями, такие как так называемый митотрансфер. При нем к ооциту добавляются митохондрии из донорской яйцеклетки, чтобы улучшить выработку энергии в клетке. Хотя этот подход кажется многообещающим на теоретическом уровне, он по-прежнему требует надежных научных данных о безопасности и четких этических требований, прежде чем его можно будет применять в клинической практике.
Ссылки:
1. Бабаев Э., Сели Э. Митохондриальная функция и размножение ооцитов. Curr Opin Obstet Gynecol. 2015;27(3):175–181. doi:10.1097/GCO.0000000000000164.
2. Кан М.Х., Ким Ю.Дж., Ли Дж.Х. Митохондрии в размножении. Клин Эксп Репрод Мед. 2023;50(1):1–11. doi:10.5653/cerm.2022.05659.
3. Кьяратти М.Р., Гарсия Б.М., Карвальо К.Ф. и др. Митохондрии ооцитов: роль в фертильности и передаче заболеваний. Аним Репродукция. 2018;15(3):231–238. doi: 10.21451/1984-3143-AR2018-0069.
4. Перес-Санчес М., Диес-Хуан А., Бельтран Д. и др. Содержание митохондриальной ДНК снижается во время развития человеческого эмбриона in vitro: понимание вариаций митохондриальной ДНК в предимплантационных эмбрионах, пожертвованных для исследований. ФС наук. 2020;1(1):36–45. doi:10.1016/j.xfss.2020.05.001.
5. Ван Блерком Дж. Митохондриальная функция в ооците и эмбрионе человека и их роль в развитии. Митохондрия. 2011;11(5):797–813. doi:10.1016/j.mito.2010.09.012.