Митохондриальные энцефаломиопатии представляют собой гетерогенную группу генетических заболеваний, поражающих преимущественно головной мозг и скелетные мышцы. Причиной обычно является сбой в работе митохондрий — клеточных структур, вырабатывающих энергию посредством окислительного фосфорилирования. При нарушении этой функции пораженные ткани не могут поддерживать нормальный обмен веществ. Наиболее чувствительны к такому дефициту энергии кора головного мозга, мотонейроны, мышцы глаз, миокард и поперечно-полосатые мышцы.
Генетический дефект при митохондриальных энцефаломиопатиях можно обнаружить как в генах митохондриальной ДНК, так и в генах ядерной ДНК, которые кодируют белки, участвующие в окислительном фосфорилировании. Заболевание встречается как в детском, так и во взрослом возрасте. Наиболее описанные клинические формы включают митохондриальную энцефаломиопатию с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (характеризуются атрофией головного мозга, скачками лактата в сыворотке крови или спинномозговой жидкости и острыми неврологическими симптомами) и миоклонусную эпилепсию с мышечными волокнами, содержащими периферические скопления митохондрий (прогрессирующая с мышечными подергиваниями, генерализованная эпилептические припадки и постепенное ухудшение мышечной функции). Помимо этих установленных синдромов, митохондриальная энцефаломиопатия также включает многочисленные атипичные варианты, в которых симптомы частично совпадают, но тяжесть, возраст начала и пораженные органы могут широко варьировать.
Каковы механизмы повреждения митохондрий при митохондриальных энцефаломиопатиях?
Митохондрии играют ключевую роль в поддержании энергетического баланса клеток, обеспечивая выработку аденозинтрифосфата (АТФ) посредством окислительного фосфорилирования. При митохондриальных энцефаломиопатиях этот процесс нарушается в результате:
- Мутации в митохондриальной ДНК (передаваемый по материнской линии), влияющий на гены тРНК (транспортной РНК), рРНК (рибосомальной РНК) или ферментов дыхательной цепи (белков, участвующих в выработке АТФ);
- Мутации в ядерной ДНКкоторые влияют на синтез митохондриальных ферментов, образование новых митохондрий и процессы аутофагии;
- Нарушения электрохимического потенциала мембраны митохондрий и в балансе внутриклеточного кальция приводят к повышенному образованию свободных радикалов кислорода, что повреждает клетки и усугубляет дефицит энергии.
При митохондриальных энцефаломиопатиях неврологические проявления обусловлены высокой чувствительностью ткани головного мозга к снижению продукции аденозинтрифосфата, поскольку для осуществления синаптической и электрической активности нейронам необходим постоянный запас энергии. Характерные клинические проявления митохондриальных энцефаломиопатий включают эпилептические припадки, мышечную слабость, нарушение координации, прогрессирующую потерю слуха, офтальмоплегию (ограничение движений глаз), снижение когнитивных функций и острые неврологические симптомы, напоминающие ишемический инсульт. Эти эпизоды часто сопровождаются повышенным уровнем лактата в сыворотке крови или спинномозговой жидкости.
Интересно отметить, что при митохондриальных энцефаломиопатиях могут наблюдаться очаговые поражения ткани головного мозга, напоминающие ишемические инсульты, но протекающие с сохранным кровотоком. Эти поражения являются результатом локального дефицита энергии из-за митохондриальной дисфункции, а не окклюзии сосуда тромбом или эмболией. Обычно поражаются несколько отдельных областей головного мозга, включая кору головного мозга, базальные ганглии и ствол мозга.
Как диагностируют митохондриальные энцефаломиопатии?
Диагностика митохондриальных энцефаломиопатий сложна и требует последовательного подхода. Обследование обычно начинается при подозрении, основанном на сочетании неврологических проявлений и признаков поражения скелетных мышц, при отсутствии признаков сосудистого повреждения, инфекции или иммуноопосредованного заболевания. Первичные биохимические тесты могут выявить:
- Повышение уровня лактата и пирувата в сыворотке и спинномозговой жидкости;
- Аномальные значения креатинкиназы или других метаболических маркеров.
Визуализация помогает отличить митохондриальные энцефаломиопатии от других неврологических заболеваний. Магнитно-резонансная томография часто выявляет атрофию головного мозга и участки аномальной интенсивности сигнала в коре головного мозга, таламусе или стволе мозга, не соответствующие сосудистому кровоснабжению. Магнитно-резонансная спектроскопия (протонная) дополняет оценку, устанавливая метаболические нарушения в пораженных участках.
Биопсия мышц остается ключевым диагностическим тестом. Электронная микроскопия может показать так называемые «пильчатые» или «пильчатые» мышечные волокна (рваные красные волокна) и патологические скопления в саркоплазме (внутриклеточная жидкость мышечных клеток, содержащая органеллы и растворенные вещества). Генетический анализ мутаций в митохондриальной или ядерной ДНК помогает подтвердить диагноз и оценить прогноз и риск наследования. В ряде случаев изучают степень гетероплазмии – соотношение мутировавшего и нормального митохондриального генома в отдельных тканях.
Существует ли эффективное лечение митохондриальной энцефаломиопатии?
В настоящее время не существует серьезного лечения для коррекции генетического дефекта при митохондриальных энцефаломиопатиях. Терапевтический подход симптоматический и направлен на:
- Прием коэнзима Q10, рибофлавина (витамина В2), карнитина и аргинина может поддерживать функцию митохондрий при некоторых формах заболевания;
- Эпилептические припадки контролируют с помощью противосудорожных препаратов, которые не подавляют функцию митохондрий, избегая использования таких препаратов, как вальпроевая кислота, при мутациях гена полимеразы-гамма;
- Программы физиотерапии и реабилитации, направленные на сохранение подвижности мышц и предотвращение укорочения суставов (контрактур);
- Следите за осложнениями, влияющими на сердце и зрение, поскольку они распространены и могут ухудшить прогноз.
Текущие исследования направлены на открытие новых подходов к лечению митохондриальной энцефаломиопатии, включая генную терапию, митохондриально-направленные антиоксиданты и вещества, которые помогают удалять поврежденные митохондрии (селективная митофагия). Одной из основных проблем этих заболеваний является большое разнообразие проявлений – даже при одном и том же диагнозе течение может быть весьма вариабельным в отдельных случаях в зависимости от того, какие органы поражены и какова доля поврежденных митохондрий (гетероплазмии).
Ссылки:
1. ДиМауро С., Шон Э.А. Митохондриальные нарушения в нервной системе. Ежегодный обзор неврологии. 2008;31:91–123. doi:10.1146/annurev.neuro.30.051606.094302.
2. Горман Г.С., Шефер А.М., Нг Ю и др. Распространенность мутаций ядерной и митохондриальной ДНК, связанных с митохондриальными заболеваниями взрослых. Анналы неврологии. 2015;77(5):753–759. дои:10.1002/ana.24362.
3. Пфеффер Дж., Маджамаа К., Тернбулл Д.М., Торберн Д., Чиннери П.Ф. Лечение митохондриальных заболеваний. Кокрейновская база данных систематических обзоров. 2012;2012(4):CD004426. doi:10.1002/14651858.CD004426.pub3.
4. Хирано М., Эммануэле В., Квинзи СМ. Новые методы лечения митохондриальных заболеваний. Очерки по биохимии. 2018;62(3):467–481. doi:10.1042/EBC20170114.