Одним из наиболее серьезных препятствий современной иммунотерапии рака является не столько отсутствие Т-клеток в опухоли, сколько их неспособность сохранять свою функцию в агрессивной среде солидных опухолей. Новое исследование, опубликованное в Клеткапредлагает решение этой проблемы: Т-клетки модифицируются, чтобы использовать источник энергии, который опухолевые клетки не могут разрушить.
Как опухоль истощает глюкозу в микроокружении опухоли?
Солидные опухоли, такие как злокачественные новообразования легких, молочной железы и толстой кишки, характеризуются чрезвычайно высокой метаболической активностью. Раковые клетки поглощают глюкозу из окружающей среды с такой интенсивностью, что ее концентрация в микроокружении опухоли падает до значений, во много раз меньших, чем в здоровых тканях. Когда Т-клетки (лимфоциты, которые распознают и уничтожают клетки, несущие специфические антигены) достигают опухоли, они оказываются в среде с недостатком глюкозы. Когда концентрация глюкозы в микроокружении опухоли настолько низка, сами Т-клетки не могут ни вырабатывать цитокины (сигнальные белки, необходимые для координации иммунного ответа), ни выполнять свою цитотоксическую функцию (прямое разрушение опухолевых клеток). Результатом является истощение Т-клеток — хорошо документированное явление в онкоиммунологии, при котором иммунные клетки теряют свою эффективность именно тогда, когда их присутствие наиболее необходимо.
Метаболическая конкуренция между опухолью и иммунной системой описывалась уже много лет, но практического решения до сих пор не было. До сих пор стратегии были сосредоточены на ограничении потребления глюкозы опухолью, пока исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) не модифицировали сами Т-клетки, чтобы они использовали сахар, который опухолевые клетки не могли расщепить.
Что такое целлобиоза и почему опухолевые клетки не могут ее использовать?
Целлобиоза — это дисахарид (углевод, образованный из двух моносахаридов, то есть двух простых сахаров), получаемый в результате распада целлюлозы, растительного полисахарида (сложный углевод, состоящий из длинных цепочек связанных молекул сахара), составляющих клеточные стенки растений. Он нетоксичен при приеме в пищу, одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и присутствует в ряде продуктов, включая детское питание и кондитерские изделия. Ключевое свойство целлобиозы заключается в том, что клетки человека, включая опухолевые, не обладают ферментами, необходимыми для ее расщепления. Такие ферменты обнаружены у некоторых грибов и микроорганизмов.
Предлагаемая стратегия преодоления дефицита глюкозы в опухолевой среде основана на прямой генетической модификации Т-клеток. В них внедрены два гена, кодирующие белки грибного происхождения — один обеспечивает перенос целлобиозы через клеточную мембрану, а другой расщепляет молекулу до глюкозы внутри клетки. Таким образом, Т-клетки получают доступ к источнику энергии, который опухолевые клетки использовать не могут. В лабораторных условиях, воспроизводящих опухолевую среду с низким содержанием глюкозы, модифицированные Т-клетки сохраняют свою жизнеспособность, продолжают делиться и поддерживают выработку цитокинов, таких как гамма-интерферон (IFN-γ) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), в то время как немодифицированные клетки быстро теряют свою функцию.
Как модифицированные CAR-T-клетки влияют на рост солидных опухолей?
CAR-T-терапия (Т-клеточная терапия химерными антигенными рецепторами) — это подход, при котором Т-клетки генетически модифицируются для распознавания специфических опухолевых антигенов. Эта терапия уже успешно применяется при некоторых типах лейкемии и лимфомы, но при солидных опухолях результаты остаются ограниченными, поскольку Т-клетки, проникшие в опухолевую ткань, быстро перестают вырабатывать цитокины и перестают разрушать опухолевые клетки в отсутствие глюкозы. В новом исследовании внедрение механизма внутриклеточной деградации целлобиозы привело к сохранению жизнеспособности CAR-T-клеток, продолжению деления клеток и поддержанию цитотоксического действия при низких концентрациях глюкозы.
У мышей с солидными опухолями лечение модифицированными Т-клетками, направленными против опухоли, замедлило ее рост и продлило продолжительность жизни животных по сравнению с контрольной группой. У некоторых из них опухоль исчезает полностью. Анализ клеток опухолевой ткани показал, что модифицированные Т-клетки делятся более интенсивно, сохраняют выработку цитокинов и продолжают разрушать опухолевые клетки.
В настоящее время во всем мире проводится более 500 клинических испытаний по тестированию CAR-T-клеток в солидных опухолях, и большинство из них сталкиваются именно с проблемой метаболического истощения. Добавление двух генов и контролируемая доставка целлобиозы могут повысить эффективность этих методов лечения, поскольку этот подход совместим с любой терапией Т-клеток, нацеленной на солидные опухоли, не требуя изменения установленных терапевтических схем.
Подтверждение результатов в клинических исследованиях на людях еще не завершено, но сама концепция снабжения Т-клеток метаболически недоступным энергетическим резервом опухоли открывает новое направление в онкоиммунологии, отличное от предыдущих подходов к преодолению опухолевой иммуносупрессии.
Ссылки:
1. Чанг Ч., Цю Дж., О’Салливан Д., Бак М.Д., Ногучи Т., Кертис Дж.Д. и др. Метаболическая конкуренция в микроокружении опухоли является движущей силой прогрессирования рака. Клетка. 2015;162(6):1229-41. doi: 10.1016/j.cell.2015.08.016.
2. Штернер Р.Ц., Штернер Р.М. CAR-T-клеточная терапия: текущие ограничения и потенциальные стратегии. Журнал рака крови 2021;11(4):69. дои: 10.1038/s41408-021-00459-7.
3. Шарпинг Н.Е., Менк А.В., Моречи Р.С., Уэтстоун Р.Д., Дейди Р.Е., Уоткинс С.К. и др. Микроокружение опухоли подавляет митохондриальный биогенез Т-клеток, что приводит к внутриопухолевой метаболической недостаточности и дисфункции Т-клеток. Иммунитет. 2016;45(2):374-88. doi: 10.1016/j.immuni.2016.07.009.
4. Вандер Хайден М.Г., Кэнтли Л.С., Томпсон С.Б. Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток. Наука. 2009;324(5930):1029-33. doi: 10.1126/science.1160809.
5. Джун CH, О’Коннор RS, Кавалекар ОУ, Гассеми С, Милон MC. CAR Т-клеточная иммунотерапия рака человека. Наука. 2018;359(6382):1361-5. doi: 10.1126/science.aar6711.