Что такое наследственный амилоидоз с невропатией?
Наследственный (семейный) амилоидоз с невропатией Это редкое, но клинически значимое заболевание, характеризующееся осаждением амилоидных фибрилл в периферической нервной системе и других органах. Это приводит к прогрессивной полинеропатии, часто в сочетании с автономной дисфункцией и системными проявлениями. За последние два десятилетия это заболевание стало предметом повышенного научного интереса, особенно из -за прогресса в генетической диагностике и прохождения целевой терапии.
Как развивается наследственный амилоидоз с невропатией?
Семейный амилоидоз с невропатией чаще всего вызван мутациями в гене, кодирующем транспортный белок трансстуретин (TTR), расположенный на хромосоме 18. Наиболее распространенной мутацией является Val30met (вален, замененный метионином в положении 30), хотя описан более 120 других патогенных вариантов. Транспортный белок трансстуретин имеет четырехмолекулярную (тетрамерную) структуру, синтезируется в печени и присутствует в плазме крови. Трансрезиретин участвует в передаче тироксина и ретинола путем связывания его с ретинол-связывающим белком. Мутации дестабилизируют его тетрамерную структуру, что приводит к образованию неправильно сложенных мономеров (единицы одного и того же белка), которые агрегируются в нерастворимых амилоидных фибриллах. Эти фибриллы откладываются в периферических нервах, сердечных мышцах, желудочно -кишечном тракте и других тканях, вызывая прогрессирующую дисфункцию органов.
Какова клиническая картина наследственного амилоидоза с невропатией?
Клиническая картина разнообразна, но наиболее распространенное повреждение периферических нервов чаще всего наблюдается, что приводит к комбинации сенсорных расстройств (покалывание и боль), моторных трудностей (таких как мышечная слабость) и расстройства в функциях, которые организм обычно регулирует автоматически, как кровеное давление, пищеварение и потеть.
- Периферическая невропатия
Болезнь обычно начинается с таких ощущений, как покалывание, покалывание, боль или потеря теплая и холода в подошвах и ладонях. Это связано с тем, что влияет на периферические нервы, ответственные за чувства. С прогрессом заболевания мышечная слабость также появляется в первую очередь в ногах и позже в руках. На более продвинутых этапах этот ущерб приводит к серьезным ограничениям мобильности, причем пострадавшие часто зависят от помощи, питания и других повседневных мероприятий.
- Автономная дисфункция
Симптомы, связанные с вегетативной (вегетативной) нервной системой, часто возникают до развития периферической невропатии. Они могут включать головокружение при выпрямении из -за снижения артериального давления (ортостатическая гипотония); отсроченное пищеварение (гастропарез), частые выходы; сексуальные расстройства; Нарушение потоотделения и сложный контроль температуры тела. Также возможны расстройства сердечного ритма, что в некоторых случаях требует строгого мониторинга и своевременного лечения из -за риска серьезных сердечных осложнений.
- Сердце
Участие сердца в этой форме амилоидоза часто включает утолщение (гипертрофия) сердечной мышцы (особенно на левом желудочке) и нарушение высвобождения сердца между сокращениями — процессом, называемым диастолической дисфункцией. В отличие от других условий с такими изменениями, нет типичных признаков высокого кровяного давления. Симптомы могут включать одышку при упражнении, ощущение неправильного или быстрого сердечного ритма, а также расстройства в электрической проводимости сердца, которые иногда требуют кардиостимулятора.
- Желудочно -кишечные симптомы и поражение других органов
На страданиях наследственного семейного амилоидоза часто сообщают о незапланированной потере веса, частых результатах, рвоте и ощущении сытости после получения небольшого количества пищи. Эти симптомы обычно связаны с накоплением амилоида в мышечном слое кишечника, что нарушает нормальные пищеварительные двигательные навыки. Хотя реже, могут быть затронуты другие органы, такие как почки и глаза.
Как диагноз наследственного амилоидоза с невропатией?
Диагноз часто требует хорошей знания заболевания, особенно у пациентов с постепенной прогрессирующей невропатией и семейным анамнезом неопределенных неврологических или сердечных проявлений.
Нейрофизиологические исследования, такие как электро -нейрография (ENG), могут обнаружить повреждение периферических нервов как в их оболочке (демиелинизация), так и в самих нервных волокнах (потеря аксонов).
Амилоидные отложения могут быть обнаружены, взяв небольшой образец ткани (биопсия) подкожного жира, периферического нерва или слизистой оболочки прямой кишки. В лаборатории образец окрашивается специальным красителем, называемым Congo Red, который позволяет распознавать амилоид под микроскопом. При наблюдении с особым светом (поляризованным светом) амилоид демонстрирует характерный зеленоватый излучающий эффект, который подтверждает диагноз.
Генетическое исследование мутаций в гене, кодирующем транспортный белок трансштуретина (TTR), является золотым стандартом для подтверждения диагноза.
Диагностические методы визуализации, такие как эхокардиография (ультразвуковое исследование сердца), ядерная магнитно-резонансная томография, которая дает подробное изображение сердечной структуры, а также сцинтиграфия с помощью метода 99MTC-пирофосфата-A, который позволяет визуализировать амилоидные отложения в миокарде.
Как дифференциальный диагноз в семейном амилоидозе с невропатией?
Дифференциальный диагноз при семейном амилоидозе с невропатией имеет важное значение, поскольку симптомы могут напоминать другие формы полинеропатии. Заболевание должно отличаться от распространенных состояний, таких как диабетическая невропатия, невропатия васкулит (в результате воспаления кровеносных сосудов), хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и мультифокальная моторная невропатия. Также необходимо исключить полученный амилоидоз, связанный с моноклональными иммуноглобулинами (так называемый аль-амилоидоз), который имеет другое происхождение и механизм накопления амилоидных отложений.
Каково лечение наследственного амилоидоза с невропатией?
Лечение семейного амилоидоза с невропатией значительно развивалось в последние годы, причем основные подходы: включая:
- Трансплантация печени
В прошлом трансплантация печени считалась золотым стандартом при лечении, поскольку она устраняла основной источник мутированного трансстуретического белка. Трансплантация печени наиболее эффективна у ранней фазы заболевания, поскольку она останавливает выработку мутированного трансстротинного белка. Однако он не может устранить уже накопленные амилоидные отложения в тканях. Кроме того, новая (здоровая) печень начинает синтезировать нормальную — SO -SALLED. «Дикий тип» трансстуретин, который также может образовывать амилоид с течением времени, особенно в сердечной мышцах.
- Целевая терапия
За последнее десятилетие было разработано несколько новых фармакологических подходов, направленных на ограничение образования и накопления амилоидных фибрилл:
- Tafamidis и Diflunesal являются стабилизаторами транспортного белка трансстуретина. Они связаны с его тетрамерной структурой и стабилизируют ее, что мешает ее разрушению до мономеров — ключевой этап амилоидогенеза. Клинические данные показывают, что эти препараты могут задержать прогрессирование заболевания, особенно если терапия начинается на ранней стадии;
- Pathiseran и Inorese Являются ли молекулы из классов небольшой интерферирующей РНК (миРНК) и анти -мыслящих олигонуклеотидов. Они ингибируют (подавлять) синтез трансстатана в печени на генетическом уровне, что приводит к значительному снижению циркулирующего белка TTR. Клинические исследования показывают, что терапия этими молекулами приводит к статистически значимым улучшениям неврологических симптомов и субъективного качества жизни;
- CRISPR/CAS9 терапия являются последним направлением исследования. Генетическое редактирование с помощью этого метода направлено на то, что нацелено на постоянное исключение мутированного гена TTR. Первоначальные данные клинических исследований у людей показывают потенциал для длительного терапевтического эффекта после единого введения.
Каков прогноз для наследственного амилоидоза с невропатией?
Прогноз для наследственного амилоидоза с невропатией зависит от типа мутации, возраста начала и своевременного начала терапии. При отсутствии лечения средняя выживаемость составляет от 10 до 15 лет с момента появления симптомов, при этом окончательная фаза обычно возникает из -за сердечной недостаточности или тяжелой автономной дисфункции. Ранняя диагностика и запуск целевой терапии значительно улучшают прогноз и качество жизни.
Ссылки:
1. Planté-Bordeneuve V. Обновление в диагностике и лечении трансмиретиновой семейной амилоидной полинеропатии. J Neurol. 2014; 261 (6): 1227–1233.
2. Adams D, et al. Гедотальный транстиретиновый амилоидоз: новые методы лечения, новые проблемы. Lancet Neurol. 2019; 18 (1): 66–74.
3. Coelho T, et al. Тафамидис для транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии: рандомизированное контролируемое исследование. Неврология. 2012; 79 (8): 785-792.
4. Benson MD, et al. Инотерсен лечение патентов с наследственным транстиретиновым амилоидозом. N Engl J Med. 2018; 379 (1): 22–31.
5. Gillmore JD, et al. Редактирование генов генов Crispr-Cas9 in vivo для амилоидоза транстиретина. N Engl J Med. 2021; 385 (6): 493–502.
6. Maurer MS, et al. Обработка тафамидиса патентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией. N Engl J Med. 2018; 379 (11): 1007–1016.
7. Sekijima Y. Недавний прогресс в понимании и лечении транстиретинового амилоидоза. J Clin Pharm Ther. 2014; 39 (3): 225–233.
8. Conceição I, et al. Диагностические и проблемы с лечением при транстиретиновом амилоидозе транстиретинового амилоидоза. Энн Мед. 2016; 48 (8): 615–630.