Генетическая инженерия продолжает развиваться быстрыми темпами, но новая разработка ученых из Erasmus MC и Санквин Это отмечает особенно важный прорыв. Эти исследователи обнаружили инновационный метод реактивации неактивных генов, удаляя часть ДНК, расположенную между геном, и регуляторным элементом, называемым энхансером. МетодУдалить в Recruit«(Буквально,« Удалить, чтобы привлечь ») основан на точной технологии CRISPR-CAS9 и может открыть новые возможности для лечения ряда генетических заболеваний, включая серповидно-клеточную анемию и бета-талассемию.
Гены в нашей ДНК содержат инструкции по синтезу белков, которые выполняют важные функции в клетках. Однако не все гены активны все время. Некоторые из них функционируют только во время эмбрионального развития и остаются «спать» после рождения. Активирование таких генов во взрослом возрасте было трудно сделать до сих пор. Ключевым фактором в регуляции активности генов являются усилители — разделы ДНК, которые могут включать или усилить экспрессию близких или даже отдаленных генов.
Новое исследование показывает, что можно активировать неактивные гены только путем сокращения линейного расстояния (то есть расстояния вдоль ДНК между геном и Enhansera) без добавления новых генов или зарубежных элементов. Сокращая промежуточный сегмент ДНК с использованием CRISPR-CAS9, ученые обращаются к энгансере к гену и, таким образом, активируют его. Важно подчеркнуть, что этот метод не вводит дополнительную генетическую информацию, но опирается на «внутренний резерв» генома.
Одним из наиболее перспективных применений этой технологии является лечение серповидноклеточной анемии и бета-талассемии (наследственные заболевания крови, при которых ген бета-глобиновой цепи активен у взрослых). Это приводит к нарушению продукции гемоглобина, белка, который переносит кислород в эритроциты. Результатом является преждевременное разрушение эритроцитов, хронической анемии, усталости и серьезных осложнений, таких как сердечно -сосудистые заболевания и недостаточность органов.
Исследователи предлагают новый подход — для реактивации гена Glogin, который активен до рождения, но исключается в периоде новорожденных. Этот ген кодирует альтернативную форму гемоглобина (HBF), которая не содержит дефектную бета-цепь. В случае мутаций в гене бета-глобина реактивация глобального, активного до рождения, может компенсировать нарушение функции гемоглобина и восстановить транспорт кислорода.
Существующие генетические методы лечения, такие как те, которые используют листовые векторы или модификация генов, таких как BCL11A, также направлены на повышение экспрессии HBF. Тем не менее, они часто включают сложные процедуры, высокие затраты и риск не специфических эффектов, которые могут повлиять на другие гены. Метод Удалить в Recruitс другой стороны, предлагает более точный, потенциально более безопасный и более экономически более доступный подход.
В его исследовании опубликовано в SP. КровьКоманда ученых демонстрирует, что этот подход работает не только в клеточных линиях, но и в гематопоэтических стволовых клетках от серповидно -клеточной анемии. Это особенно важно, поскольку эти стволовые клетки являются источником всех типов клеток крови, включая эритроциты. Когда гемоглобин, активный до рождения, переводится в стволовых клетках, они начинают продуцировать здоровые эритроциты — процесс, имеющий непосредственное значение для терапевтического эффекта.
Потенциал Удалить в Recruit Это не ограничивается гемоглобинопатиями. Теоретически, метод также может быть использован при других генетических заболеваниях, при которых определенное белок отсутствует или не работает должным образом, но существует альтернативный, неактивный ген с аналогичной функцией. Такая возможность может изменить парадигму генной терапии, сосредоточив внимание от замены дефектного гена на реактивацию существующих резервных механизмов в геноме.
Конечно, технология все еще находится на экспериментальной стадии, и для подтверждения ее безопасности, эффективности и длительного воздействия необходимы дальнейшие исследования, и необходимы клинические испытания. Тем не менее, результаты до сих пор чрезвычайно обнадеживают и отмечают важный шаг вперед в борьбе с генетическими заболеваниями.
Ссылки:
1. Felder AK, Tjalsma SJD, Verhagen HJMP, et al. Реактивация генов молчания в развитии за счет принудительного линейного рекрутирования отдаленных усилителей. Кровь. 2025; Doi: 10.1182/blood.2024028128.
2. Sankaran VG, Xu J, Orkin Sh. Достижения в понимании переключения гемоглобина. Br J Gaematol. 2010; 149 (2): 181–194.
3. Canver MC, Smith EC, Sher F, et al. BCL11A Enhancer Dissection с помощью CAS9-опосредованного наботаного мутагенеза in situ. Природа. 2015; 527 (7577): 192–197.
4. Uchida N, Sieh MM, Tisdale JF. Новые методы лечения серповидноклеточной анемии и бета-тхаласссмия. Curr Hematol Malig Rep. 2018; 13 (5): 350–359.
5. Esrick EB, Bauer de. Генетическая терапия при серповидно -клеточной анемии. Семин гематол. 2018; 55 (2): 76-86.