Малярия является одним из наиболее значительных инфекционных заболеваний во всем мире и продолжает вызывать серьезную заболеваемость и высокий летальный исход в эндемичных регионах. Это вызвано простейшими (одноклеточные эукариотические микроорганизмы) рода ПлазмодийПолем Plasmodium falciparum отвечает за самую большую долю серьезных форм. Передача заболевания происходит при кусании женских комаров рода АнофелесЭто передает паразит из зараженного в неинфицированного человека. Ограничение передачи является основным приоритетом в глобальной стратегии устранения малярии, и в новом исследовании сообщается о прорыве, сочетая структурную биологию и современные технологии развития вакцин.
Что показывает криоэлектронная микроскопия?
Используя криоэлектронную микроскопию с высокой резоляцией, команда впервые видит естественный белковый комплекс, необходимый для воспроизведения паразита малярии в организме комаров. Комплекс включает в себя два белка — PFS230 и PFS48/45. Они расположены на поверхности гаметоцитов — этап развития паразита, в котором он образует мужские и женские гаметы. Эти белки являются ключом к процессу оплодотворения в организме комаров.
Ранее открытие не было ясным, как был расположен этот белковый комплекс, так как в более ранних исследованиях использовались белки, продуцируемые в клетках из других организмов (таких как бактерии или насекомых), которые отличаются от естественного паразита. В новом исследовании комплекс изолирован непосредственно из паразитов, выращиваемых в лабораторных условиях. Это позволило трехмерной структуре с высокой резоляцией -3,36 Angstrama и точное определение мест, где связываются два белка. Анализ показал, что домены 13 и 14 PFS230 необходимы для стабильности и функции комплекса.
Когда эти домены (самостоятельные структурные части белка с определенной функцией) удаляются целенаправленной генетической модификацией, белок PFS230 больше не расположен должным образом на поверхности гаметоцитов (стадия развития паразита, в котором образуются зародышевые клетки). Это прерывает процесс оплодотворения и значительно снижает образование ооцисты в средней кишке комара (кистозные формы, из которых развивается спорзит — подвижные конфаргические стадии паразита). Результаты показывают, что эти домены являются ключом к распространению паразита и являются правильной целью разработки вакцин.
Как Ирнна делает вакцину против малярии?
После определения структуры комплекса команда начинает развитие экспериментальной вакцины IRNA, которая кодирует уязвимые домены PFS230. Эта технология была выбрана из -за его способности быстро адаптироваться к новым антигенам, высокой чистоты белковых продуктов, полученных и ее доказанную эффективность в других вакцинах. Молекулы IRNNA инкапсулируются в наночастицах липидов, которые обеспечивают стабильную доставку и эффективное представление антигена иммунной системы.
В доклинических исследованиях вакцина вызывает сильный гуморальный иммунный ответ (иммунный ответ, в котором антитела образуются в крови и лимфе). Эти антитела связаны с PFS230 и PFS48/45 и блокируют взаимодействие между гаметоцитами. В попытках прокормить комаров иммунизированными образцами крови (лабораторная методология, в которой насекомые получают кровь, содержащие антитела, чтобы проверить, что развитие паразита блокируется), почти полное прекращение малярийного плазмодия у насекомых наблюдается с эффективностью его блокировки развития на 99,7 %. Это показывает, что вакцина может прервать цикл передачи заболевания в векторе, прежде чем паразит достигнет нового тела.
Этот подход является частью вакцин, которые останавливают распространение малярии, действуя в тот момент, когда число паразитов является самой низкой важной стадией в их жизненном цикле. Есть много в крови инфицированных паразитов, но лишь небольшая часть проходит по полу, и даже меньше достигает оплодотворения в комаре. Даже частичное снижение в этих формах может значительно уменьшить распространение заболевания.
Эксперты рассматривают вакцину как часть многоэтапной стратегии, которая сочетает в себе препараты, направленные на стадию печени, стадию крови человека и формы пола в комаре. Этот комбинированный подход помогает усилиям по устранению малярии во всем мире.
Исследование было опубликовано в SP. НаукаС
Ссылки:
1. Дитрих М.Х., Чмиевевский Дж., Чан Л.Дж. и др. Крио-Эм структура эндогенного плазмодию Faciparum PFS230 и комплекса оплодотворения PFS48/45. Наука. 2025. doi: 10.1126/science.ady0241.
2. Скаррия П.В., Рот Н., Даффи П.Е. и др. Вакцины мРНК, экспрессирующие антигены, блокирующие передачу малярии, PFS25 и PFS230D1 индуцируют функциональный иммунный ответ. Вакцины NPJ. 2024; 9 (1): 9. doi: 10.1038/s41541-023-00783-y.
3. Всемирная организация здравоохранения. Всемирная малярия отчет о 2023 году. Женева: Кто; 2023.
4. Sagara I, Healy SA, Assadou MH, et al. Рандомизированное контролируемое исследование 1 фазы вакцин с блокировкой передачи малярии PFS230D1-EPA и PFS25-EPA в альгидрогеле у здоровых малийских взрослых. Lancet Infect Dis. 2023; 23 (11): 1266-1279. Doi: 10.1016/s1473-3099 (23) 00276-1.
5. Singh K, Burkhardt M, Nakuchima S, et al. Структура и функция вакцины, блокирующей вакцину, блокирующую малярию PFS230 и PFS230-PFS48/45 белков. Commun Biol. 2020; 3: 395. DOI: 10.1038/S42003-020-01123-9.
6. Hayashi Cth, Cao Y, Clark LC, et al. МРНК-LNP, экспрессирующие PFCSP и PFS25 вакцины, нацеленные на инфекцию и передачу Plasmodium falciparum. Вакцины NPJ. 2022; 7: 155. DOI: 10.1038/S41541-022-00577-8.