В современных медицинских и молекулярно-биологических исследованиях уже давно стало ясно, что само по себе установление зависимостей между генами и заболеваниями не дает достаточной информации о том, какие гены принимают непосредственное участие в развитии патологического процесса и как действие этих генов реализуется на клеточном уровне. Это особенно проблематично в условиях, когда задействовано большое количество генов, эффекты которых перекрываются внутри одной клетки. В последние годы проводятся эксперименты с поэтапным исключением отдельных генов и отслеживанием изменений, произошедших в клетке, а полученные данные сравниваются с результатами крупных популяционных генетических исследований. Результатом является четкое описание того, как одновременное воздействие нескольких генов на экспрессию генов приводит к развитию заболевания.
Почему генетические данные не объясняют, как развивается болезнь?
В последние десятилетия крупномасштабные генетические исследования, сравнивающие различия ДНК в большом количестве случаев, привели к открытию значительного числа генетических мутаций, которые чаще встречаются при определенных заболеваниях. Эти результаты ясно показали, что при большинстве распространенных заболеваний ни один ген не может быть идентифицирован как решающий для возникновения патологического процесса. Вместо этого происходит накопление влияния множественных генетических изменений на риск развития заболевания. Основной трудностью остается интерпретация этих наблюдений. Простое совпадение данного изменения ДНК с заболеванием не указывает на то, как оно приводит к изменениям в клетке и посредством какой последовательности событий реализуется этот эффект на клеточном уровне.
Отсутствие четко установленной причинно-следственной связи между данной генетической мутацией и возникающими в результате изменениями в клетке затрудняет использование ассоциативных генетических данных в клинической практике и при разработке новых методов лечения. Когда механизм, посредством которого генетическое изменение приводит к наблюдаемому фенотипу (как клетка выглядит и функционирует в результате мутации), не выяснен, невозможно достоверно оценить, действительно ли данный ген участвует в процессе заболевания. При такой неопределенности невозможно предсказать, будет ли изменение активности этого гена иметь терапевтический эффект.
Что такое новое геномное картирование?
Новый подход основан на поэтапном изучении роли каждого гена в конкретной группе клеток. С помощью технологий генетического исключения или подавления, таких как скрининг на основе CRISPR, оценивается, как потеря функции каждого гена влияет на экспрессию остальных генов в клетке. Таким образом идентифицируются клеточные программы, представляющие собой скоординированные наборы генов, отвечающие за определенные биологические процессы, например клеточный цикл, метаболизм или аутофагию (процесс внутриклеточной деградации и переработки клеточных компонентов). Эти наблюдения опубликованы в Природа.
Исследования эритроцитов дают наглядный пример возможностей метода, поскольку эти клетки хорошо изучены и по ним существуют обширные генетические данные. Результаты экспериментов, в которых в клетках отключаются или подавляются отдельные гены, можно сравнить с популяционно-генетическими исследованиями. Это показывает, что основные характеристики эритроцитов определяются взаимодействием множества генов, а не действием одного фактора. Особое значение имеют гены, одновременно влияющие на синтез гемоглобина, контроль клеточного деления и внутриклеточные механизмы поддержания клеточного гомеостаза.
Что означает новое геномное картирование для иммунологии и терапии?
Основной вклад этого подхода заключается в том, что он позволяет упорядочить гены в соответствии с их фактическим участием в процессе заболевания, а не только в соответствии с их статистической связью с заболеваниями. Это позволяет четко отличать гены, вмешательство которых приводит к специфическим изменениям функции иммунных клеток, от генов, вмешательство которых не меняет поведение иммунных клеток. Это создает более надежную основу для выбора терапевтических целей вместо того, чтобы полагаться на длинные списки связанных генетических изменений, не имеющих функционального значения. Такой подход может ускорить понимание сложных заболеваний и помочь разработать более точные и эффективные методы лечения.
В долгосрочной перспективе такие карты могут стать стандартным инструментом для интерпретации геномных данных, обеспечивая общий язык между генетикой, клеточной биологией и медициной, связывая генетические мутации, патогенез заболеваний и наблюдаемые изменения в функции иммунных клеток в четкую и логичную взаимосвязь.
Ссылки:
1. Ота М., Спенс Дж.П., Цзэн Т. и др. Причинное моделирование эффектов генов от регуляторов до программ и черт. Природа. 2025 год; doi: 10.1038/s41586-025-09866-3.
2. Вишер П.М., Рэй Н.Р., Чжан К. и др. 10 лет открытия GWAS: биология, функции и трансляция. Ам Джей Хум Жене. 2017;101(1):5–22. doi:10.1016/j.ajhg.2017.06.005.
3. Бойл Э.А., Ли Й.И., Притчард Дж.К. Расширенный взгляд на сложные признаки: от полигенности к омнигенности. Клетка. 2017;169(7):1177–1186. doi:10.1016/j.cell.2017.05.038.
4. Шалем О., Санджана Н.Э., Чжан Ф. Высокопроизводительная функциональная геномика с использованием CRISPR–Cas9. Нат преподобный Жене. 2015;16(5):299–311. doi: 10.1038/nrg3899.