Вирус простого герпеса 1 типа (HSV-1) вызывает одну из наиболее распространенных вирусных инфекций во всем мире. Обычно он передается в раннем возрасте и остается в организме в латентном состоянии. При реактивации вируса вокруг рта появляются болезненные поражения, а при ослаблении иммунной системы могут возникнуть тяжелые осложнения. Из-за его широкой распространенности и частых рецидивов продолжаются поиски более эффективного лечения. Новое исследование, опубликованное в Противовирусные исследованияпредставляет экспериментальный подход, при котором блокируется фермент, используемый вирусом для выхода из ядра инфицированной клетки – Pin1 (пептидил-пролил-цис-транс-изомераза, взаимодействующая с NIMA 1).
Что такое Pin1 и как он связан с вирусом простого герпеса 1 типа?
Pin1 — это фермент, изменяющий пространственную конфигурацию некоторых фосфорилированных белков, содержащих пролин (аминокислоту, создающую в белке области, форму которых можно перевернуть в два состояния — «цис» и «транс»). Эта изомеризация влияет на стабильность, активность и расположение белка в клетке. Таким образом, Pin1 участвует в регуляции клеточного деления, реакции на стресс (реакция на травму) и внутриклеточной передаче сигналов. Было обнаружено, что некоторые вирусы, включая цитомегаловирус и SARS-CoV-2, используют Pin1 для облегчения собственной репликации.
Вирус простого герпеса 1 типа индуцирует сверхэкспрессию Pin1 (усиленное образование фермента в инфицированной клетке), тем самым способствуя высвобождению вновь образовавшихся вирусных частиц из ядра клетки. Именно этот процесс и является уязвимостью, на которую нацелены ингибиторы Pin1 — небольшие молекулы, которые блокируют ферментативную активность Pin1, не давая вирусу покинуть ядро и ограничивая его распространение в окружающих тканях.
Как ингибиторы Pin1 действуют на вирус простого герпеса 1 типа?
Недавние контролируемые лабораторные эксперименты показали, что ингибитор H-77 вместе с несколькими недавно разработанными аналогами эффективно останавливает репликацию HSV-1 при низких концентрациях соединения. В культуре клеток VeroE6 (используемой в стандартной вирусологической практике) добавление ингибиторов Pin1 приводило к значительному уменьшению повреждения клеток, вызываемого вирусом, а при концентрации 1 микромолярная репликация вируса полностью блокировалась.
Механизм этого действия не ограничивается остановкой репликации вируса. Ингибиторы Pin1 стабилизируют ядерную пластинку, тонкую сеть белков на внутренней стороне ядерной мембраны. В нормальных условиях он действует как барьер, препятствующий выходу структур вирусного капсида из ядра. ВПГ-1 преодолевает эту защиту, вызывая повышение уровня Pin1, что ослабляет пластинку. Когда Pin1 блокируется, барьер не только сохраняется, но становится более плотным и устойчивым, что удерживает вирус внутри ядра клетки.
Этот подход не уничтожает вирус напрямую, но ограничивает его распространение за счет усиления эндогенных защитных механизмов клетки. Вирусные частицы, которые образуются при обработке клеток ингибиторами Pin1, неинфекционны и не могут инфицировать новые клетки, что еще больше снижает инфекционную нагрузку.
Можно ли использовать ингибиторы Pin1 против других вирусов?
Фермент Pin1 играет центральную роль в регуляции многочисленных клеточных белков и на него влияет ряд вирусов с большими ядерными геномами. Это делает его потенциальной мишенью не только для вируса простого герпеса 1 типа, но и для других ДНК-вирусов, таких как ветряная оспа, цитомегаловирус, аденовирусы и вирус Эпштейна-Барра. Учитывая структурное сходство между ВПГ-1 и ВПГ-2, есть основания полагать, что тот же механизм может также ингибировать репликацию ВПГ-2 (вирус более высокой клинической значимости, связанный с генитальными инфекциями, неонатальным герпесом и облегчающий передачу ВИЧ). Имеются предварительные данные о том, что ингибиторы Pin1 также могут влиять на течение инфекции у этих вирусов, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, в какой степени они реагируют на такую терапию и при каких условиях она будет эффективна.
Одним из основных преимуществ этого класса соединений является то, что они действуют не на сам вирус, а нацелены на клеточные процессы, от которых он зависит. Это значительно снижает риск развития резистентности к лечению по сравнению с традиционными противовирусными препаратами, нацеленными на вирусные ферменты, такие как ДНК-полимераза или протеазы.
Ожидается, что в будущем уточнение химической структуры ингибиторов Pin1 позволит создать препараты с более целенаправленным действием и лучшей переносимостью. Особый интерес представляет их применение при состояниях с иммуносупрессией или при тяжелых формах реактивированного герпеса, когда стандартной терапии ацикловиром или валацикловиром зачастую недостаточно.
Исследования ингибиторов Pin1 знаменуют начало нового подхода в поиске методов лечения, нацеленных не на сам вирус, а на клеточные процессы, от которых он зависит. Хотя текущие данные были получены в доклинических условиях, они указывают на возможность разработки нового класса противовирусных средств, действующих путем стабилизации ключевых клеточных структур и препятствуя движению вирусных компонентов внутри клетки. Такой подход может изменить способ лечения вирусных инфекций, сместив акцент с прямой нейтрализации вируса на контроль над средой, в которой он размножается.
Текущие исследования направлены на расширение противовирусной сферы применения этих соединений, а также оценку их эффективности в лабораторных исследованиях, прежде чем приступить к клиническим испытаниям. Если их безопасность и противовирусная активность подтвердятся, ингибиторы Pin1 могут быть использованы в качестве основы для терапии широкого спектра действия против вирусов, зависящих от клеточной регуляции Pin1.
Ссылки:
1. Эльсайед АМА, Куросе М, Хигасиура А и др. Подавление репликации вируса простого герпеса типа 1 ингибиторами Pin1: данные H-77 и новые соединения. Противовирусный Рес. 2025;241:106244. doi:10.1016/j.antiviral.2025.
2. Ямамотоя Т., Накацу Ю., Кусияма А. и др. Пролилизомераза Pin1 играет важную роль в пролиферации SARS-CoV-2, что указывает на ее возможность стать новой терапевтической мишенью. Sci Rep. 2021;11:18581. doi: 10.1038/s41598-021-97972-3.
3. Лу КП, Чжоу XZ. Пролилизомераза PIN1: новый поворот в передаче сигналов фосфорилирования и заболеваниях. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(11):904-916. doi: 10.1038/nrm2261.
4. Лян Й., Фогель Дж.Л., Нараянан А., Пэн Х., Кристи Т.М. Ингибирование деметилазы гистонов LSD1 блокирует литическую репликацию и реактивацию альфа-герпевируса из латентного периода. Нат Мед. 2009;15(11):1312-1317. doi: 10.1038/нм.2051.