Что такое митохондриальная дисфункция и как она развивается?
Митохондрии органеллы, играющие ключевую роль в производстве энергии в клетке посредством окислительного фосфорилирования. Они не только производят энергию в форме аденозинтрифосфата (АТФ), но также участвуют в регуляции жизненного цикла клетки (апоптоз), поддержании внутриклеточного уровня кальция, а также в синтезе стероидов и аминокислот. С возрастом митохондрии повреждаются, накапливают молекулы отходов и производят все меньше и меньше энергии для нужд клетки. Термин «митохондриальная дисфункция» охватывает состояния, при которых митохондрии производят меньше энергии, накапливают поврежденные белки и жиры и выделяют больше активных форм кислорода (АФК – активные формы кислорода; агрессивные молекулы, окисляющие и повреждающие клеточные структуры). Митохондриальная дисфункция может возникнуть в результате:
- Накопление мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) – которую невозможно эффективно исправить из-за ограниченной репаративной способности органеллы;
- Нарушение митофагии (селективный процесс очистки дефектных митохондрий) – который приводит к накоплению митохондрий, которые выделяют кислородные радикалы и усугубляют повреждение клеток;
- Нарушения митохондриальной динамики — слияние и распад отдельных митохондрий необходимы для их равномерного распределения, ремонта и очистки. Когда этот процесс нарушается, поврежденные митохондрии накапливаются в клетке и не могут быть заменены;
- Нарушение активности ферментов в цепи переноса электронов. – это приводит к меньшему производству энергии (аденозинтрифосфат) и к высвобождению радикалов кислорода, таких как супероксид, которые повреждают клеточные компоненты.
С возрастом митохондрии легче повреждаются, особенно в тканях с интенсивным метаболизмом, таких как мозг, сердце и почки. Накопление поврежденных митохондрий приводит к падению энергопроизводства и нарушает работу клеточных ферментов и мембранных структур.
Как митохондриальная дисфункция участвует в процессе клеточного старения?
Митохондриальная дисфункция активирует внутриклеточные сигнальные пути, в том числе связанные с белком p53 (регулятор клеточного цикла и реакции на повреждение ДНК) и транскрипционным фактором NF-κB (активирующим гены, связанные с воспалением). С одной стороны подавляется деление клеток, а с другой усиливается выделение воспалительных сигналов. В этом процессе клетка переходит в состояние, когда она начинает выделять воспалительные молекулы, такие как цитокины, хемокины и ферменты, разрушающие межклеточную ткань. Эти вещества повреждают окружающие клетки и поддерживают хроническое воспаление. Это состояние известно как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). секреторный фенотип, связанный со старением).
Стоит отметить, что митохондриальная дисфункция – это не только следствие клеточного старения, но и самостоятельный фактор, вызывающий его. В экспериментах на культурах клеток и лабораторных животных, у которых митохондриальная ДНК намеренно повреждается, обнаружено более раннее прекращение деления клеток, даже когда теломеры остаются интактными.
Такие процессы, как усиление митофагии, активация PGC-1α (белка, который регулирует строительство новых митохондрий) и использование антиоксидантов, нацеленных на митохондрии (таких как MitoQ и SkQ1), могут улучшить внутренний баланс в клетке и ограничить некоторые изменения, связанные со старением.
Снижение потребления калорий, а также некоторые вещества, такие как ресвератрол, берберин и никотинамидмононуклеотид, потенциально улучшают функцию митохондрий и ограничивают накопление поврежденных органелл в клетках. Это открывает возможность влиять на метаболические процессы, лежащие в основе старения, с целью сохранения жизненно важных функций уязвимых органов, таких как мозг, сердце и почки.
Ссылки:
1. Лопес-Отин С., Бласко М.А., Партридж Л., Серрано М., Кремер Г. Признаки старения. Клетка. 2013;153(6):1194–1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.
2. Братич А, Ларссон Н.Г. Роль митохондрий в старении. Джей Клин Инвест. 2013;123(3):951–957. doi: 10.1172/JCI64125.
3. Сунь Н., Юл Р.Дж., Финкель Т. Митохондриальная основа старения. Мол Клетка. 2016;61(5):654–666. doi:10.1016/j.molcel.2016.01.028.
4. Со А.Ю., Джозеф А.М., Дутта Д. и др. Новое понимание роли митохондрий в старении: динамика митохондрий и многое другое. J Cell Sci. 2010;123(Часть 15):2533–2542. doi:10.1242/jcs.070490.