Каковы основные механизмы действия противогрибковых агентов?
Гриб Они включают одноклеточные дрожжи и нитевидные плесени, многие из которых являются естественной частью микробиома кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. Потеря веса иммунной системы или изменения в естественной микрофлоре организма увеличивают риск развития инвазивных грибковых инфекций, которые часто требуют лечения противогрибковыми видами.
Противогрибковые препараты представляют собой гетерогенную группу агентов, которые классифицируются в соответствии с их химической структурой, их механизмом действия и спектром активности. Основной целью противогрибкового противогрибкового противогрибки является разрушение или ингибирование роста патогенных грибов путем воздействия на ключевые клеточные структуры или метаболические процессы. Механизмы действия основных противогрибковых классов значительно различаются:
- Азолы -Эта группа лекарств ингибирует синтез эргостерола, основного компонента мембраны грибковой клеток, путем блокирования фермента 14-альфа-деметилазы. Нарушение целостности мембраны грибковых клеток приводит к накоплению токсичных метаболитов и прерыванию клеточных функций. Этот механизм характерен для таких лекарств, как флуконазол, итраконазол, вориконазол, кетоконазол и другие представители класса Азола;
- Полиена -Та -класс лекарств (наиболее известный представитель -амфотерицин B) связывается непосредственно с эргостеролом в клеточной мембране, создавая поры и приводит к потере калия и других клеточных ионов, вызывая лизис грибковых клеток;
- Эхинокандины -Это последняя системная противогрибковая противогрибчатка, которые блокируют бета-синтазу фермента (1.3) -D-глюкан, участвующая в синтезе основных компонентов клеточной стенки грибов. Результатом является ослабление клеточной стенки и разрушения клеток. Примерами являются Caspofungin, Mikafungin и Anidulafungin;
- Алиламин — Тербинафин и нафтифин являются представителями противогрибковых антимиттен, которые ингибируют фермент спальной эпоксидазы, ответственный за ранние стадии в биосинтезе эргостерола. Это приводит к накоплению токсичных количеств скважины и нарушена клеточная мембрана;
- Другие агенты — Нистатин и флуцитозин являются примерами противогрибковых средств с уникальными механизмами. Нистатин — это полиен, который (аналогичный амфотерицину B) нарушает мембрану мембрану грибковой клетки. Флуцитозин предотвращает синтез нуклеиновых кислот и, таким образом, останавливает умножение грибов.
Различия в фармакологических механизмах определяют селективность (на какие типы грибов направлены на лекарства), спектр действия лекарств (сколько типов грибков покрывает) и риск развития устойчивости в грибных организмах.
Когда используются противогрибковые препараты и на какие инфекции затронуты?
Противогрибковые агенты используются в поверхностных и системных инфекциях, вызванных дрожжами (одноклеточными грибами), плесенью (нитевидные грибы) и диморфными грибами (организмы, которые могут существовать как дрожжи, так и плесень). Следующие клинические формы грибковых инфекций чаще всего изолированно-дескматофитоз (кожа, инфекции волос и ногтя, вызванные дерматофитами), кандидоз (заболевания, вызванные дрожжами рода рода Кандида), аспергелисты (инфекции, вызванные плесенью рода Аспергиллус), Cryptococcos (инфекции, вызванные дрожжами рода Cryptococcus), гистоплазмазы (инфекции, вызванные диморфными грибами рода Гистоплазма) и инфекции, вызванные редкими или появляющимися патогенными грибами. В соответствии с местоположением и тяжестью грибковые инфекции обычно делятся на три основные группы:
- Грибковые инфекции кожи, слизистые оболочки и ногти — Включите дерматофитоз (трихофитию, микроспорию), кандидоз кожи, гвозди и слизистые оболочки (оральный кандидоз — молочник, вагинальный кандидоз) и другие поверхностные грибковые инфекции. Местные или системные формы азолов, алламинов и полиз используются для их лечения, и многие актуальные препараты доступны без рецепта;
- Системный — Они охватывают грибковые инфекции внутренних органов или широко распространенные по всему организму, включая инвазивный кандидоз, аспергиллез, криптокоз, гистоплазмоз, бластомикозу и кокциоидомикоз. Эти условия требуют использования парентеральных (инъекционных) или пероральных противогрибковых противогрибкостей с системными эффектами и чаще всего встречаются в ослабленной иммунной системе (например, онкологические заболевания, трансплантации, врожденное иммунодефицит или длительную иммуносупрессию);
- Вряд ли уступит и устойчивые инфекции — Включите новые или особенно устойчивые типы грибов, такие как Кандида Аурискоторые находятся в основном в больничных условиях. Терапия обычно требует комбинации противогрибковых препаратов с более чем одним механизмом действия и обследования, который возбудителя чувствителен к ним, поскольку распространена устойчивость к классическим препаратам, особенно к азолам.
Эпидемиологические данные показывают, что поверхностные грибковые инфекции значительно более распространены, но системные микозы связаны с более высоким риском неблагоприятного исхода и осложнений. Их эффективное лечение требует не только подходящего выбора противогрибкового обеспечения, но и соответствующей дозировки препарата, мониторинга взаимодействия лекарств и побочных эффектов, а также знания потенциала для развития устойчивости.
Каковы риски, взаимодействие и проблемы при использовании противогрибковых видов?
Использование противогрибковых препаратов имеет серьезные проблемы и потенциальные риски, которые требуют сложного подхода к терапии. Прежде всего, ряд противогрибковых видов, особенно тех, у кого широкий спектр действий, взаимодействуют со многими другими препаратами через ферментную систему печени (цитохром P450). Это может привести к потенцированию или ослаблению влияния других лекарств, а также к риску токсичности. Примером являются азолы, которые ингибируют ключевые изоферменты и могут влиять на метаболизм антикоагулянтов, антиаритмических агентов, иммуносупрессантов и ряда других лекарственных групп.
Другим значительным риском является развитие лекарственной устойчивости. Неправильное или прерванное лечение, выбор неуместной подготовки или недостаточной дозы облегчает появление устойчивых грибковых штаммов, которые трудно реагировать и часто требуют агрессивной или комбинированной терапии. Устойчивость грибов к флуконазолу, вориконазолу и амфотерицину B встречается чаще, что требует более строгого микробиологического мониторинга и индивидуального подхода к выбору лечения.
Побочные эффекты и токсичность системных противогрибковых противогрибков также являются серьезной проблемой. Например, амфотерицин B связан с риском почечной недостаточности, расстройств электролита и инфузионных реакций. Флуцитозин может подавлять гемопоэз в костном мозге, а эхинокандины могут вызывать дисфункцию печени и аномалии в ферментах печени. Длительное использование азолов связано с гепатотоксичностью, продлением интервала QT (расстройство в электрической проводимости сердца, что увеличивает риск аритмии) и других сердечных осложнений. В некоторых тропических и субтропических областях препараты доступны в формах и концентрациях, которые отличаются от стандартных, поэтому выбор лечения должен учитывать локальные причины грибковых инфекций.
Также необходимо учитывать роль иммунной системы в лечении грибковых инфекций — частота и тяжесть инвазивных микозов увеличивают иммуносупрессию, часто профилактическое или длительное лечение.
Ссылки:
1. Деннинг Д.В., Перлин Д.С. Сопротивление азолы у Aspergillus: растущая угроза общественного здравоохранения. Будущий микробиол. 2011; 6 (11): 1229-1232.
2. Pappas PG, Kaufman CA, Andes DR, et al. Руководство по клинической практике для управления кандидозом: обновление 2016 года Обществом Америки. Clin Infect Dis. 2016; 62 (4): E1-E50.
3. Perfect Jr. Противогрибковой трубопровод: проверка реальности. Nat Rev Drug Discov. 2017; 16 (9): 603-616.
4. Arendrup MC, Patterson TF. Устойчивая к многоидругам кандида: эпидемиология, молекулярные механизмы и лечение. J Infect Dis. 2017; 216 (Suppl_3): S445-S451.
5. Roeer T, Krysan DJ. Разработка противогрибковых препаратов: проблемы, неудовлетворенные клинические потребности и новые подходы. Холодный весна Harb Perspect Med. 2014; 4 (5): A019703.
6. Nett Je, Andes Dr. противогрибковые агенты: спектр активности, фармакологии и клинические показания. Infect Dis Clin North Am. 2016; 30 (1): 51-83.
7. Fisher MC, Alastruey-Izquierdo A, Berman J, et al. Борьба с возникающей угрозой противогрибковой устойчивости к здоровью человека. Nat Rev Microbiol. 2022; 20 (9): 557-571.