синдром Видемана-Штайнера (синдром Видемана-ШтайнераWDSTS) — аутосомно-доминантное заболевание (наследственное заболевание, при котором для проявления заболевания достаточно повреждения только одного из двух аллелей гена), вызываемое мутациями гена KMT2A (лизинметилтрансфераза 2А). Впервые описанный в 1989 году Видеманном и Штайнером, синдром оставался плохо распознаваемым на протяжении десятилетий из-за отсутствия доступных методов молекулярной диагностики. И только с массовым внедрением секвенирования нового поколения в клиническую практику после 2012 года число генетически подтвержденных случаев значительно возросло и молекулярная основа синдрома стала ясна.
Каковы причины синдрома Видемана-Штайнера?
Ген KMT2A кодирует фермент гистон-метилтрансферазу, который передает химические сигналы гистонам (белкам, вокруг которых обернута ДНК в ядре клетки) и, таким образом, регулирует, какие гены активны в любой момент времени. Эти сигналы необходимы для развития нервной системы. При мутации КМТ2А здоровый аллель (одна из двух версий гена, унаследованная от матери и отца соответственно) не способен полностью компенсировать потерю другого (гаплонедостаточность), что в критические периоды эмбрионального развития приводит к стойким отклонениям в построении мозга и других органов.
Мутации в основном зановото есть они возникают впервые у больного ребенка без наличия семейного анамнеза. В гене KMT2A описано несколько типов мутаций: нонсенс-мутации (мутации, при которых поступает сигнал преждевременной остановки и белок не образуется полностью), малые делеции (делеции короткого участка цепи ДНК) и мутации сайта сплайсинга (нарушения процесса обработки мРНК перед синтезом белка), все из которых приводят к тому, что пораженный аллель не производит функциональный белок. Синдром относится к группе эпигенетических (связанных с нарушением регуляции активности генов, без изменения самой последовательности ДНК) заболеваний наряду с синдромами Кабуки (мутации в KMT2D) и Сотоса (мутации в NSD1), при которых в основе заболевания лежит нарушение метилирования гистонов. Эта биологическая связь важна при дифференциальной диагностике и поиске новых терапевтических подходов.
Как проявляется синдром Видемана-Штайнера?
Синдром Видемана-Штайнера проявляется рецидивирующими симптомами, которые не обязательно присутствуют в каждом случае, что затрудняет диагностику без молекулярного тестирования. Ведущим проявлением являются легкие и умеренные интеллектуальные нарушения в сочетании с задержкой речевого и двигательного развития. Именно задержка речи обычно является первым признаком, указывающим на специалиста. При синдроме поведенческие отклонения включают гиперактивность, тревожность и черты аутистического спектра, степень которых варьируется от случая к случаю.
Одним из наиболее характерных симптомов синдрома является гипертрихоз локтей (чрезмерное оволосение в области локтей), который встречается в значительной части случаев и часто приводит к установлению диагноза еще до молекулярного тестирования. У большинства пострадавших наблюдаются низкий рост и брахидактилия (укороченные пальцы). Среди черт лица выделяются гипертелоризм (широкое расстояние между глазами), птоз (опущение века), удлиненное расстояние между носом и ртом и антевертированные ноздри (перевернутые ноздри). В ряде случаев с помощью магнитно-резонансной томографии выявлялись структурные аномалии головного мозга, в том числе агенезия мозолистого тела и изменение объема гиппокампа, что объясняло степень когнитивных нарушений. Пороки развития сердца не являются обязательным признаком, но описываются достаточно часто, чтобы гарантировать кардиологическое обследование при постановке диагноза.
Диагноз основывается на сочетании клинических и молекулярных данных, поскольку ни один симптом сам по себе не является патогномоничным (абсолютно специфичным для заболевания). Именно поэтому синдром сложно распознать без досконального знания его проявлений.
Как ставится диагноз и каковы терапевтические подходы при синдроме Видемана-Штайнера?
Диагноз подтверждается на молекулярном уровне с помощью секвенирования следующего поколения, включая экзомные или геномные панели (методы, которые одновременно исследуют сотни или тысячи генов). При наличии характерных симптомов для установления диагноза достаточно установления мутации в КМТ2А. В дифференциальной диагностике следует учитывать синдромы Кабуки, Сотоса и Коффина-Сириса, при которых пораженные гены выполняют сходные функции в регуляции хроматина, а симптоматика в значительной степени перекрывается.
Лечение симптоматическое (направленное на отдельные проявления, а не причину) и мультидисциплинарное (требует совместной работы специалистов разных областей). Логопедическая реабилитация, специализированная педагогическая поддержка и поведенческая терапия являются основой долгосрочного ухода за больными детьми. При наличии сердечных или двигательных нарушений требуется соответствующее специализированное вмешательство. В настоящее время не существует специального лечения, направленного на молекулярную причину синдрома, но исследования ингибиторов гистондеацетилазы (веществ, влияющих на активность генов) дают основание ожидать в будущем таргетного лечения. Генетическое консультирование семей является обязательным этапом, так как риск возникновения синдрома у будущего ребенка невелик, поскольку мутация обычно заново (встречается впервые у самого ребенка и не наследуется от родителей). Однако риск не равен нулю, поскольку при мозаицизме гонад (когда родитель несет мутацию только в части своих гамет, не заболев сам) она может передаться потомству.
Синдром Видемана-Штайнера является пожизненным заболеванием, но продолжительность жизни нормальная при условии отсутствия тяжелых сердечных или других опасных для жизни пороков развития. Ранняя молекулярная диагностика обеспечивает своевременное междисциплинарное вмешательство и информированное генетическое консультирование, что напрямую влияет на качество жизни пострадавших детей и их семей.
Ссылки:
1. Джонс В.Д., Дафу Д., Макэнтагарт М. и др. Мутации de novo в MLL вызывают синдром Видемана-Штайнера. Ам Джей Хум Жене. 2012;91(2):358–364. дои: 10.1016/j.ajhg.2012.06.008.
2. Баер С., Афенжар А., Смол Т. и др. Синдром Видемана-Штайнера как основная причина синдромальной умственной отсталости: исследование 33 случаев во Франции. Клин Жене. 2018;94(1):141–152. дои: 10.1111/cge.13254.
3. Мендельсон Б.А., Пронольд М., Лонг Р., Смауи Н., Славотинек А.М. Увеличенный костный возраст у девочки с синдромом Видемана-Штайнера и экзонной делецией KMT2A (MLL). Am J Med Genet A. 2014;164A:2079–2083. doi: 10.1002/ajmg.a.36590.
4. Куманс Т.С., Клифстра Т., Чубак М.С. и др. Функциональная конвергенция гистоновых метилтрансфераз EHMT1 и KMT2C, участвующих в умственной отсталости и расстройствах аутистического спектра. ПЛОС Генет. 2017;13(10):e1006864. doi: 10.1371/journal.pgen.1006864.
5. Аггарвал А., Родригес-Буритика Д.Ф., Нортруп Х. Синдром Видемана-Штайнера: новый патогенный вариант и обзор литературы. Eur J Med Genet. 2017;60(6):285–288. дои: 10.1016/j.ejmg.2017.03.006.