Раковые заболевания не имеют единого механизма развития. В некоторых опухолях злокачественный процесс является результатом нарушений раннего эмбрионального развития, когда механизмы, регулирующие дифференцировку клеток (процесс деления клеток на специализированные типы, выполняющие специфическую роль в организме), выходят из строя.
Одним из ключевых регуляторов этого процесса является белковый комплекс PRC2 (полисотовый репрессивный комплекс 2), чья дисфункция связана с раком молочной железы, простаты, кожи и крови.
Новое исследование в журнале Гены и развитие раскрывает новое понимание того, как функционирует PRC2, и указывает на конкретную уязвимость в комплексе, которая может быть нацелена на новые методы лечения рака.
Что такое PRC2 и почему он так важен для клетки?
PRC2 — это эпигенетический регулятор, то есть молекула, которая не меняет саму последовательность ДНК, но определяет, какие гены считываются клеткой, а какие остаются молчащими. Комплекс выполняет эту роль, добавляя химическую метку (метильную группу) к определенной аминокислоте на гистоновом белке H3, позиция H3K27. Гистоны — это белки, вокруг которых обернута ДНК в ядрах клеток всех эукариот (организмов, клетки которых имеют оформленное ядро). Когда метильная группа помещается на H3K27, она блокирует соответствующие гены, предотвращая их экспрессию.
Эта функция настолько важна для жизни, что PRC2 обнаружен в организмах всего животного мира. Когда комплекс не работает должным образом, клетки не могут развиваться должным образом и эмбриональное развитие нарушается. PRC2 состоит из нескольких родственных белков, наиболее важным из которых является EZH2, который непосредственно взаимодействует с гистонами и наносит на них химические метки (структурная часть гистона, доступная для таких взаимодействий, называется «хвостом»). Именно мутации в гене, кодирующем EZH2, обнаружены при многочисленных злокачественных новообразованиях, включая агрессивные формы лимфомы.
Какова роль домена SBD и почему он удивил исследователей?
В структуре белка EZH2 имеется небольшая область, известная как SBD (SANT1-связывающий домен). Долгое время она считалась пассивной зоной, не имеющей собственной функции, то есть поддерживающей лишь пространственную конфигурацию комплекса. Криоэлектронная микроскопия (крио-ЭМ), однако показали, что когда PRC2 включается и становится функциональным, SBD меняет форму, указывая тем самым, что эта область действительно играет роль в регуляции комплекса.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи удалили SBD из комплекса. Результаты противоречили их первоначальным ожиданиям – PRC2 остался полностью собранным и без этого региона, а это значит, что SBD не был необходим для строительства комплекса. Однако тут случился второй, гораздо более существенный сюрприз – без SBD комплекс полностью утратил способность метилировать гистон H3K27. Другими словами, метки молчания на определенных генах больше не были размещены, и эти гены оставались активными, хотя они не должны были. Поскольку EZH2 не мог распространять метки по всему геному, регуляция экспрессии генов была нарушена. СБД оказался не пассивным элементом конструкции, а функционально необходимым для действия всего комплекса.
Открывается ли новый подход к лечению рака с помощью SBD?
Эти результаты особенно важны при лечении рака. Когда исследователи удалили SBD из клеток агрессивной лимфомы, вызванной мутацией гена, кодирующего EZH2, опухолевые клетки перестали делиться. Кроме того, экспрессия генов у них нормализовалась в степени, сравнимой с результатами лечения признанными препаратами, применяемыми при лимфомах. Это указывает на то, что SBD является слабым местом комплекса и что его блокирование может лечь в основу новых методов лечения рака.
Современные методы лечения рака, нацеленные на EZH2, воздействуют на активный центр белка, где происходит само метилирование. Открытие того, что SBD одинаково важен для функционирования комплекса, открывает новую точку воздействия, которая до сих пор не рассматривалась как терапевтическая цель. Сайт, где SBD связывается с другими частями PRC2, структурно доступен для блокировки, в отличие от активного сайта белка.
В более широком смысле, исследование подтверждает, что эпигенетические регуляторы играют центральную роль в онкогенезе (процессе образования опухолей) и поддерживает растущий интерес к методам лечения, нацеленным на специфические взаимодействия между белками, а не на общие клеточные процессы. Чем лучше будет понятно, как белковый комплекс PRC2 работает на молекулярном уровне, тем больше вероятность того, что эти знания найдут применение при разработке более точных методов лечения рака.
Подробнее о перспективах лечения рака можно прочитать в разделе Подавление «мусорного» гена может остановить развитие рака | Пульс.бг
Ссылки:
1. Патриотис А.Л., Барроуз Д.В., Сото-Феличиано Ю. и др. Консервативный N-концевой SANT1-связывающий домен (SBD) EZH2 регулирует активность PRC2. Генс Дев. 2026. дои: 10.1101/gad.353070.125.
2. Лаугесен А., Хойфельдт Дж.В., Хелин К. Молекулярные механизмы, управляющие рекрутированием PRC2 и метилированием H3K27. Мол Клетка. 2019;74(1):8–18. doi: 10.1016/j.molcel.2019.03.011.
3. Диви О., Брекен А.П. PRC2 участвует в развитии и врожденных нарушениях. Разработка. 2019;146(19):dev181354. дои: 10.1242/dev.181354.
4. Комета I, Риизинг Э.М., Леблан Б., Хелин К. Сохранение идентичности клеток: PRC2-опосредованная регуляция транскрипции и рака. Нат Преподобный Рак. 2016;16(12):803–810. дои: 10.1038/nrc.2016.83.