Как можно использовать свет для уничтожения опухолевых клеток?
Опухолевые клетки отличаются тем, что они способны нарушать регуляцию апоптоз – естественный механизм, с помощью которого организм удаляет поврежденные или лишние клетки для поддержания тканевого баланса. Нарушение этого процесса является результатом изменения белкового состава и активности молекулярных путей, которые в нормальных условиях запускают саморазрушение клетки. При подавлении этих сигналов клетки продолжают делиться, накапливают генетические изменения (мутации) и дают начало злокачественным образованиям.
В последние годы растет интерес к терапевтическим подходам, направленным на повторный запуск апоптоза в опухолевых клетках. В отличие от химиотерапии и лучевой терапии, которые повреждают и здоровые ткани, эти методы стремятся к высокой селективности (направленное воздействие только на опухолевые клетки) и меньшей системной токсичности. Среди наиболее перспективных направлений — оптогенетика — технология, в которой светочувствительные белки используются для точного управления клеточными функциями посредством управляемых световых сигналов. Исследование команды из Университета Окаямы, опубликованное в журнале в 2025 году. Журнал Американского химического обществапродемонстрировали, что этот принцип может быть успешно применен для контроля апоптоза с помощью белка археродопсин-3.
Что такое археродопсин-3 и как он приводит к апоптозу?
Архаэродопсин-3 (Архаэродопсин-3AR3) — микробный белок из группы родопсинов, который при освещении зеленым светом выталкивает ионы водорода (протоны) из клетки. Это приводит к повышению внутриклеточного рН и образованию щелочной среды, нарушающей баланс в митохондриях. Поскольку митохондрии обеспечивают основную энергию для роста и деления клеток, изменение их ионного баланса вызывает энергетический распад и активирует внутренние пути апоптоза.
В лабораторных экспериментах археродопсин-3 был введен в две линии опухолевых клеток у мышей — колоректальную карциному (MC38, модель рака толстой кишки) и меланому (B16F10, модель злокачественной опухоли кожи), которые служат стандартными моделями для изучения роста и биологических свойств раковых клеток. При освещении зеленым светом эти клетки демонстрировали типичные признаки апоптоза — повреждение митохондрий, сжатие клеточной структуры и фрагментацию ДНК. Контрольные клетки, в которых белок не экспрессировался, сохраняли нормальную жизнеспособность, что указывает на то, что наблюдаемый эффект был обусловлен исключительно световой активацией археродопсина-3.
Когда клетки, экспрессирующие археродопсин-3, имплантировали лабораторным мышам и полученные опухоли освещали зеленым лазером, наблюдалась отчетливая задержка роста опухоли. В течение двух недель объем этих опухолей был примерно на 65-75% меньше по сравнению с контролем. Результаты показывают, что световое подщелачивание клеточной среды активирует апоптоз и приводит к реальному подавлению опухолевой пролиферации в организме.
Каковы ограничения и перспективы этой технологии?
Несмотря на убедительные результаты в лабораторных условиях, оптогенетическая терапия археродопсином-3 все еще имеет некоторые ограничения. Наиболее существенным является ограниченная глубина проникновения зеленого света, которая достигает в тканях всего около одного миллиметра. Это ограничивает его применение главным образом поверхностными опухолями и экспериментальными исследованиями, в которых опухоли развиваются близко к поверхности кожи. Чтобы преодолеть эту проблему, разрабатываются варианты белков родопсина, которые активируются красным или инфракрасным светом, который проникает гораздо глубже в ткани.
Другой важный вопрос – как можно ввести археродопсин-3 в уже развившиеся опухоли. В лабораторных исследованиях археродопсин-3 вводили в опухолевые клетки еще до их имплантации экспериментальным мышам путем предварительной генетической модификации. При опухолях, уже сформировавшихся в организме, необходимо доставлять археродопсин-3 непосредственно в опухолевую ткань. С этой целью изучаются такие методы, как использование наночастиц, липосомальных носителей и модифицированных вирусных векторов, которые могут направлять белок в раковые клетки.
Теоретически метод можно применять в сочетании с другими противоопухолевыми методами лечения. Световой апоптоз высвобождает опухолевые антигены, которые стимулируют иммунную систему распознавать и атаковать оставшиеся раковые клетки. Таким образом, археродопсин-3 может служить основой для комбинированных подходов, в которых оптогенетическая активация сочетается с иммунотерапией или фотодинамическим лечением. В более широком смысле, аналогичный принцип можно использовать для уничтожения патологически измененных клеток при нейродегенеративных заболеваниях (таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз) и при состояниях, связанных с избыточным ростом соединительной ткани (например, фиброз печени, фиброз легких и кардиофиброз).
Ссылки:
1. Накао С., Кодзима К., Сато К. и др. Оптогенетическая терапия рака с использованием направленного наружу протонного насоса родопсина архаэрродопсина-3 (AR3). Журнал Американского химического общества. 2025;147(48):44131–44140. doi:10.1021/jacs.5c13053.
2. Накао С., Кодзима К., Судо Ю. Фототриггерная апоптозная гибель клеток (PTA) с использованием управляемого светом внешнего протонного насоса Родопсин Архаэрродопсин-3. Журнал Американского химического общества. 2022;144(6):2852–2864. doi:10.1021/jacs.1c12608.
3. Ализаде С., Эсмаили А., Барар Дж., Омиди Ю. Оптогенетика: новый инструмент для исследования и лечения рака. Биовоздействия. 2022 год; 12 (4): 295–299. doi:10.34172/bi.2021.22179.
4. Герасименко К., Валисингхе Д., Конно М. и др. Архаэрродопсин 3 является идеальным шаблоном для создания высокофлуоресцентных оптогенетических репортеров. Химическая наука. 2025;16:761–774. doi: 10.1039/D4SC05120C.