Рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин во всем мире. Примерно 70% случаев развиваются в клетках, которые несут рецепторы эстрогена и прогестерона, но не производят избыточное количество рецептора HER2. Рецепторы эстрогена и прогестерона представляют собой внутриклеточные белки, расположенные преимущественно в ядре, которые после связывания с гормоном регулируют активность определенных генов, в том числе отвечающих за деление.
HER2 также представляет собой белок клеточной мембраны, который участвует в передаче сигналов роста. В нормальных клетках молочной железы он присутствует в небольших количествах, но примерно в 15–20% опухолей ген HER2 копируется многократно, клетка вырабатывает избыточное количество этого белка и получает непрерывный сигнал к делению, не зависящий от гормонов. Когда опухоль несет рецепторы гормонов, но не продуцирует избыток HER2, ее называют HR+/HER2– (гормональный рецептор положительный, HER2 отрицательный).
Рост такой опухоли зависит от эстрогена, который связывается с рецепторами и стимулирует деление раковых клеток, поэтому основным методом лечения запущенного заболевания является гормональная терапия, с помощью которой блокируется либо выработка, либо действие эстрогена. Однако со временем опухолевые клетки развивают устойчивость к нему, и заболевание прогрессирует. Чтобы преодолеть эту резистентность, к гормональной терапии добавляют препараты, воздействующие непосредственно на механизм деления клеток. Ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб) представляют собой препараты, которые блокируют два фермента, необходимые для перехода клетки от фазы роста к фазе деления. Их одобрение фундаментально изменило лечение рака молочной железы HR+/HER2–, продлив период без роста опухоли на несколько месяцев в сочетании с гормональной терапией.
Почему клеточный цикл является ключевой терапевтической мишенью при раке молочной железы HR+/HER2–?
Нормальные клетки проходят строго регулируемый цикл роста и деления, состоящий из четырех фаз. В фазе G1 клетка растет и готовится копировать свою ДНК, что происходит в фазе S. После еще одного подготовительного этапа (фаза G2) клетка делится на две дочерние клетки (фаза М). Переход от G1 к S является решающим моментом всего цикла, поскольку после него деление уже необратимо.
Два фермента, циклин-зависимые киназы 4 и 6 (CDK4 и CDK6), необходимы для перехода из фазы G1 в фазу S. Они становятся активными только после того, как связываются с регуляторным белком из группы циклинов — циклином D. Образовавшийся комплекс фосфорилирует (присоединяет фосфатную группу) белок Rb, который является основным тормозом клеточного цикла. Его название происходит от ретинобластомы — редкой опухоли сетчатки, при исследовании которой он был впервые обнаружен. Хотя Rb не фосфорилируется, он сохраняет связь с белками E2F, которые являются факторами транскрипции, то есть белками, которые включают и выключают определенные гены. После фосфорилирования Rb высвобождает E2F, они активируют гены, копирующие ДНК, и клетка переходит в S-фазу.
При раке молочной железы HR+/HER2– эстроген связывается со своими рецепторами на опухолевых клетках и усиливает выработку циклина D1. При избытке циклина D1 ферменты CDK4 и CDK6 активны непрерывно, Rb не может выполнять свою роль тормоза, и раковые клетки делятся непрерывно. Именно поэтому при этой опухоли так эффективны препараты, блокирующие CDK4/6 — ее деление во многом зависит от этих двух ферментов, и их блокировка имеет сильный терапевтический эффект. При трижды негативном раке молочной железы, при котором клетки не имеют ни гормональных рецепторов, ни сверхпродуцируют HER2, деление происходит по другим механизмам, и ингибиторы CDK4/6 оказывают значительно меньший эффект.
Как ингибиторы CDK4/6 блокируют деление опухолевых клеток?
Для функционирования ферментам CDK4 и CDK6 необходима молекула аденозинтрифосфата (АТФ), которая связывается с их каталитическим центром и обеспечивает фосфатную группу, необходимую для фосфорилирования Rb. Ингибиторы CDK4/6 занимают именно этот центр и, таким образом, делают ферменты неактивными. Без активных CDK4 и CDK6 белок Rb остается нефосфорилированным, удерживая факторы транскрипции E2F, в число которых входят гены, копирующие ДНК, и клетка останавливается в фазе G1, не имея возможности перейти в S-фазу. Препараты не убивают раковую клетку, но останавливают ее деление, которое называется цитостазом.
На сегодняшний день три ингибитора CDK4/6 одобрены для клинического применения. Палбоциклиб был первым из них, одобренным FDA в 2015 году. Рибоциклиб получил одобрение в 2017 году, а абемациклиб был одобрен в том же году. Все три препарата также одобрены Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и доступны в Европейском Союзе. Их применяют в сочетании с гормональной терапией (ингибитор ароматазы или фулвестрант) при распространенном или метастатическом раке молочной железы HR+/HER2–. Абемациклиб и рибоциклиб также одобрены в качестве дополнительной терапии после хирургического вмешательства на ранних стадиях заболевания с высоким риском рецидива.
Данные клинических исследований PALOMA, MONALEESA и MONARCH показывают, что добавление ингибитора CDK4/6 к гормональной терапии продлевает медианное время без роста опухоли примерно на 10–16 месяцев по сравнению с монотерапией гормонами. Значительное увеличение общей выживаемости также было обнаружено при применении рибоциклиба.
Когда ингибиторы CDK4/6 теряют свою эффективность?
Хотя ингибиторы CDK4/6 значительно продлевают период отсутствия роста опухоли, в значительной части случаев со временем развивается приобретенная резистентность. Наиболее распространенной причиной этого является потеря белка Rb. Оно возникает, когда в ходе непрерывного деления раковых клеток происходят мутации в гене RB1 или его часть теряется (делеция). Без функционирующего Rb ферменты CDK4/6 по-прежнему блокируются лекарствами, но эта блокада уже не имеет эффекта, поскольку белок, с помощью которого они останавливают деление, отсутствует. Другой распространенной причиной потери эффекта этих препаратов является накопление циклина Е в раковых клетках. Это связано с амплификацией гена циклина Е или нарушением деградации этого белка. Когда циклин Е в избытке, он активирует другой фермент, CDK2, который фосфорилирует Rb вместо CDK4/6 и позволяет клетке войти в S-фазу, минуя блокаду.
Устойчивость опухолевых клеток к ингибиторам CDK4/6 может также возникнуть, когда они начинают использовать другую группу ферментов, называемую PI3K/AKT/mTOR. Эти ферменты стимулируют рост и деление клеток, минуя CDK4/6, поэтому блокирования CDK4/6 уже недостаточно. Разрабатываются новые лекарства против этих механизмов резистентности. Ингибиторы фермента CDK2, которые, как было описано, позволяют раковым клеткам переходить в S-фазу при блокировке CDK4/6, изучаются в клинических испытаниях. Предварительные данные подтверждают возможность комбинирования ингибиторов CDK4/6 и CDK2, поскольку одновременное блокирование обоих ферментов не позволяет раковой клетке переключиться с роста на деление.
Наиболее распространенными побочными эффектами ингибиторов CDK4/6 являются нейтропения (низкое количество нейтрофилов в крови), утомляемость, тошнота и диарея. Нейтропения наиболее выражена при приеме палбоциклиба и рибоциклиба, поэтому во время лечения количество и соотношение лейкоцитов контролируют с помощью периодических анализов крови. При применении абемациклиба ведущим побочным эффектом является диарея. При применении рибоциклиба необходим периодический контроль сердечного ритма с помощью электрокардиографии, поскольку препарат может удлинять интервал QT. Это время, за которое сердечная мышца реполяризуется, то есть восстанавливает готовность к следующему сокращению, а его удлинение увеличивает риск нарушений ритма.
Дополнительную информацию о лечении рака молочной железы можно прочитать в разделе «Когда при раке молочной железы используются ингибиторы ароматазы?». | Пульс.бг
Ссылки:
1. Уотт А.С., Гоэл С. Клеточные механизмы, лежащие в основе ответа и устойчивости к ингибиторам CDK4/6 при лечении гормон-рецептор-положительного рака молочной железы. Рак молочной железы Рез. 2022;24(1):17. doi: 10.1186/s13058-022-01510-6.
2. Ван X, Чжао С, Синь Ц и др. Недавний прогресс в современной практике применения ингибиторов CDK4/6 при раке молочной железы. Рак Джин Тер. 2024;31:1283–1291. doi:10.1038/s41417-024-00747-x.
3. Гао Т., Сунь Ю., Ленг П., Лю Д., Го Q, Ли Дж. Ингибиторы CDK4/6 в терапии рака молочной железы: механизмы лекарственной устойчивости и стратегии лечения. Фронт Фармакол. 2025;16:1549520. doi:10.3389/fphar.2025.1549520.
4. Шанабаг А., Арманд Дж., Сон Э., Ян Х.В. Нацеливание на CDK4/6 при раке молочной железы. Exp Мол Мед. 2025;57(2):312–322. doi: 10.1038/s12276-025-01395-3.