Гемофилия Врожденное нарушение свертываемости крови, вызванное дефицитом фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В). Поскольку ген этих факторов расположен в Х-хромосоме, заболевание поражает преимущественно мужчин. Форма гемофилии зависит от количества активного фактора VIII или IX в крови. В тяжелой форме она составляет ниже 1 международной единицы на децилитр, в среднетяжелой — от 1 до 5, в легкой — от 5 до 40. Тяжелая форма протекает с частыми спонтанными кровоизлияниями в суставы и мышцы, а среднетяжелая и легкая — преимущественно после травм или операций.
Почему гемофилию трудно диагностировать?
При нормальном свертывании крови факторы свертывания крови действуют в строгой последовательности, где каждый из них преобразует следующий, и, наконец, протромбин превращается в тромбин, фермент, который расщепляет фибриноген и превращает его в нити фибрина. Эти нити образуют сеть, которая уплотняет и стабилизирует агрегацию тромбоцитов в месте повреждения и останавливает кровотечение. При гемофилии дефицит фактора VIII или IX не позволяет фактору X перейти в активную форму в достаточном количестве, тромбина образуется меньше, фибриновая сеть остается недостаточной, и сгусток не может остановить кровотечение. В тяжелых случаях кровотечение может возникнуть без видимой причины.
Диагноз ставится на основании лабораторного измерения фактора свертывания крови. При тяжелой форме гемофилии тест обычно проводят в раннем детстве, а при умеренной и легкой форме его можно проводить только после необычно длительного кровотечения во время операции или другой инвазивной процедуры. Около трети случаев возникает в результате новой мутации у носителей, чьи семьи никогда не болели этим заболеванием, и, поскольку ее не ищут, она остается незамеченной. Данные Всемирного регистра нарушений свертываемости крови показывают, что в странах с низким уровнем дохода менее 12% заболевших получают диагноз, тогда как в странах с развитым здравоохранением выявляются почти все случаи. Эта разница отражает не меньшую заболеваемость, а отсутствие доступа к лабораторной диагностике.
Почему при гемофилии необратимо повреждаются суставы?
Кровотечение в суставе является наиболее частым проявлением тяжелой формы гемофилии и составляет от 65 до 70% регистрируемых кровоизлияний при этом заболевании. При повреждении кровеносного сосуда в синовиальной оболочке (внутренней оболочке сустава) кровь и продукты ее распада, в том числе гемоглобин и железо, попадают в полость сустава. Железо накапливается в синовиальной оболочке и вызывает появление молекул адгезии на поверхности клеток, составляющих эту оболочку. Эти молекулы представляют собой белки, к которым прикрепляются макрофаги и другие иммунные клетки, циркулирующие в крови, и остаются в суставе. Арестованные иммунные клетки выделяют медиаторы воспаления, под воздействием которых синовиальные фибробласты (клетки соединительной ткани суставной оболочки) начинают вырабатывать матриксные металлопротеазы – ферменты, расщепляющие коллаген и другие структурные белки суставного хряща. В то же время железо участвует в образовании активных соединений кислорода, которые напрямую повреждают хондроциты (клетки, строящие хрящ).
При повторных кровоизлияниях накопленное железо и высвободившиеся медиаторы воспаления стимулируют клетки синовиальной оболочки к делению, их число увеличивается, оболочка утолщается и развивается гемофильная артропатия — прогрессирующее разрушение хряща, вовлечение подлежащей кости и хронические боли. Даже кровоизлияния, протекающие без жалоб, оставляют структурные изменения в хрящах и костях, выявляемые при помощи УЗИ и магнитно-резонансной томографии. Колени, лодыжки и локти — суставы, которые чаще всего поражаются. При длительном отсутствии лечения сустав необратимо деформируется и перестает выполнять свою функцию.
Как современное лечение изменило прогноз при гемофилии?
Профилактическое лечение при тяжелой форме гемофилии проводят концентратами факторов свертывания крови. Это препараты, содержащие очищенный фактор VIII или IX, полученные из донорской плазмы или полученные по рекомбинантной технологии (генной инженерии, при которой бактерии или культуры клеток программируют на синтез соответствующего фактора свертывания крови). Их регулярное введение поддерживает уровень фактора дефицита на достаточно высоком уровне, чтобы предотвратить спонтанное кровотечение. Раннее начало профилактики, до того, как произойдет повреждение суставов, имеет решающее значение для долгосрочного сохранения здоровья суставов. Когда лечение начинается после того, как кровотечение уже произошло, оно лишь частично останавливает прогрессирование.
В последние годы в клиническую практику вошли препараты, не заменяющие дефицитный фактор, а действующие по совершенно иному механизму. Эмицизумаб – моноклональное антитело (полученный в лаборатории белок, идентичный по структуре антителам иммунной системы), которое одновременно связывается с факторами IXa и X и создает условия для протекания реакции между ними даже без фактора VIII. В отличие от внутривенных концентратов факторов свертывания крови, эмицизумаб вводится подкожно один раз в одну, две или четыре недели. Он остается эффективным даже в тех случаях, когда иммунная система вырабатывает антитела против введенного фактора VIII и нейтрализует его до того, как он выполнит свою функцию, поэтому инфузия фактора VIII не останавливает кровотечение. Образование таких антител происходит примерно в 30% случаев тяжелой формы гемофилии А.
Генная терапия, при которой функциональная копия дефектного гена доставляется в клетки печени с помощью вирусного вектора (молекулярного носителя генетического материала), уже одобрена для лечения гемофилии А и В в развитых странах. Однако, несмотря на эти достижения, доступ к лечению остается крайне неравномерным во всем мире.
Подробнее о гемофилии можно прочитать в разделе Гемофилия – генетическое нарушение свертываемости крови с тяжелыми последствиями | Пульс.бг
Ссылки:
1. Коффин Д., Гуидер Э., Конкле Б., Херманс С., Ламберт С., Диоп С. и др. Мировой реестр нарушений свертываемости крови Всемирной федерации гемофилии: данные первых 10 000 пациентов. Res Pract Тромб Гемост. 2023;7(8):102264. doi:10.1016/j.rpth.2023.102264.
2. Моташин М., Хоссейн М.Г., Бармон С.К., Дипу М.Х., Саклейн М.М., Аль Мамун АСМ. Региональные различия и тенденции распространенности гемофилии: глобальный анализ с прогнозами на будущее. PLOS Glob Public Health. 2026;6(3):e0006098. doi:10.1371/journal.pgph.0006098.
3. Леучи А., Дарго Ю. Артропатия, вызванная кровью: серьезное инвалидизирующее осложнение гемофилии. Дж. Клин Мед. 2024;13(1):225. doi: 10.3390/jcm13010225.